脳マラリア発症に関わる宿主因子の同定と病態メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K07530
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49040:寄生虫学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 久枝 一 国立感染症研究所, 寄生動物部, 部長 (50243689)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: マラリア / 脳マラリア / バイオマーカー / 合併症 / MPO / 重症化因子 / バイオーマーカー / マウスモデル / 宿主ー寄生体相互関係

研究開始時の研究の概要

マラリアは今もなお年間２億人が感染し、５０万人もの死者を出す世界最大規模の感染症である。マラリアのコントロールのためにはその病態を詳細に理解する必要があり、これまでにもマラリア患者の解析やマウスモデルを使って多くの知見が集積されてきた。しかし、ヒトとマウスで共通してマラリアの病態や防御に重要な分子はあまり知られていない。本研究では、マラリア患者の血漿を網羅的に解析し、重症化因子と防御因子の候補を抽出し、これらの候補分子の関与をマウスモデルで検討する。候補分子の重要性が確認できたら、その分子の働きを明らかにし、最終的にはマラリアの病態のメカニズムの全貌を明らかにすることを目的とする。

研究成果の概要

マラリアは５０万人もの死者を出す世界最大の感染症であり、死因の大部分は脳マラリアが占める。本研究では、脳マラリア患者サンプルの解析から、その重症化因子を抽出し、その関与をマウスモデルで検討した。
脳マラリア患者で増加し、治療後には低値を示す２８種のタンパク質を候補とした。そのうち、TSLP、IL-33、IL-34、IL-28A、Fgf-1、MPOの遺伝子欠損マウスを得て、脳マラリア発症への関与を検討した。MPOは脳マラリア発症に寄与するが、他の分子の発症への関与はなかった。MPOの発症メカニズムは、感染赤血球が血管内皮細胞への接着を増強であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

開発途上国で社会経済的問題となっているマラリアの病態を理解することはそのコントロールに重要である。本研究では、致死的合併症である脳マラリアの発症に関わる宿主分子を明らかにし、新たな予防法や治療法の基盤となる知見を得ることを目的とした。
ウガンダで得た脳マラリア患者サンプルを用いて、脳マラリアで特異的に増加する蛋白質のうち、６種について遺伝子欠損マウスを得た。唯一、MPOが発症に関与することが明らかにできた。今後は、MPOによる脳マラリア発症メカニズムを理解し、治療法への応用が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Gulu University/St. Mary's Lacho Hospital(ウガンダ)
• [雑誌論文] Ultrasensitive malaria detection system for Anopheles mosquito field surveillance using droplet digital PCR (2024)
  • 著者名/発表者名: 1.Araki T, Koyama A, Yoshimura H, Arai A, Kawai S, Sekizawa S, Umeki, Saito-Nakano Y, Imai T, Okamoto M, Sato M, Thabthimthong W, Kemthong T, Hisaeda H, Malaivijitnond S, Annoura T
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 101 ページ: 102891-102891
  • DOI: 10.1016/j.parint.2024.102891
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histone H3.3 variant plays a critical role on zygote-to-oocyst development in malaria parasites (2024)
  • 著者名/発表者名: 2.Tateishi YS, Araki T, Kawai S, Koide S, Umeki Y, Imai T, Saito-Nakano Y, Kikuchi M, Iwama A, Hisaeda H, Coban C, Annoura T
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 100 ページ: 102856-102856
  • DOI: 10.1016/j.parint.2024.102856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and metronidazole resistance of Trichomonas vaginalis among Japanese women in 2021 (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito-Nakano Y, Umeki Y, Shimokawa C, Kobayashi K, Hashimoto K, Takada T, Makii C, Hasebe R, Yoshida Y, Nakajima R, Kobayashi S, Hisaeda H.
  • 雑誌名: IJID Reg 巻: 7 ページ: 130-135
  • DOI: 10.1016/j.ijregi.2023.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human gut microbiota and its metabolites impact immune responses in COVID-19 and its complications (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Takeuchi T, Masuoka H, Aoki R, Ishikane M, Iwamoto N, Sugiyama M, Suda W, Nakanishi Y, Terada-Hirashima J, Kimura M, Nishijima T, Inooka H, Miyoshi-Akiyama T, Kojima Y, Shimokawa C, Hisaeda H, Zhang F, Yeoh YK, Ng SC, Uemura N, Itoi T, Mizokami M, Kawai T, Sugiyama H, Ohmagari N, Ohno H.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 164 号: 2 ページ: 272-288
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.09.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Malaria parasite evades mosquito immunity by glutamine cyclase-mediated post translational protein modification (2022)
  • 著者名/発表者名: Kolli SK, Molina-Cruz A, Araki T, Geurten FJA, Ramesar J, Chevalley-Maurel S, Kroeze HJ, Bezemer S, de Korne C, Withers R, Raytselis N, El Hebieshy AF, Kim RQ, Child MA, Kakuta S, Hisaeda H, Kobayashi H, Annoura T, Hensbergen PJ, Franke-Fayard BM, Barillas-Mury C, Scheeren FA, Janse CJ.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 119 号: 35
  • DOI: 10.1073/pnas.2209729119
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Live vaccination with blood-stage Plasmodium yoelii 17XNL prevents the development of experimental cerebral malaria (2022)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Ngo-Thanh H, Suzue K, Shimo A, Nakamura A, Horiuchi Y, Hisaeda H, Murakami T.
  • 雑誌名: Vaccines (Basel) 巻: 10 号: 5 ページ: 762-762
  • DOI: 10.3390/vaccines10050762
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term acrylamide exposure exacerbates brain and lung pathology in a mouse malaria model. (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Ngo-Thanh H, Thuy TD, Suzue K, Kamitani W, Yokoo H, Isoda K, Shimokawa C, Hisaeda H, Imai T
  • 雑誌名: Food Chem Toxicol. 巻: 151
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8+ regulatory T cells are critical in prevention of autoimmune-mediated diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: 3.Shimokawa C, Kato T, Takeuchi T, Ohshima N, Furuki T, Ohtsu Y, Suzue K, Imai T, Obi S, Olia A, Izumi T, Sakurai M, Arakawa H, Ohno H, Hisaeda H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1922-1922
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15857-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood-cerebrospinal fluid barrier: another site disrupted during experimental cerebral malaria caused by Plasmodium berghei ANKA (2020)
  • 著者名/発表者名: Ngo-Thanh H, Sasaki T, Suzue K, Yokoo H, Isoda K, Kamitani W, Shimokawa C, Hisaeda H, Imai T
  • 雑誌名: International Journal of Parasitology 巻: 50 ページ: 1167-1175
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potential and limitations of cross-protective vaccine against malaria by blood-stage naturally attenuated parasites (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Suzue K, Ngo-Thanh H, Shimokawa C, Hisaeda H
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 8 号: 3 ページ: 375-375
  • DOI: 10.3390/vaccines8030375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-33 is essential to prevent high fat diet-induced obesity in mice infected with an intestinal helminth (2020)
  • 著者名/発表者名: Obi S, Shimokawa C, Katsuura M, Olia A, Imai T. Suzue K, Hisaeda H
  • 雑誌名: Parasite Immunology 巻: 42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of systemic lupus erythematosus in NZBWF1 mice infected with Hymenolepis microstoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Olia A, Shimokawa C, Imai T, Suzue K, Hisaeda H.
  • 雑誌名: Parasito 巻: 76
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Three-dimensional electron microscopy analysis reveals endopolygeny-like nuclear architecture segregation in Plasmodium oocyst development. (2020)
  • 著者名/発表者名: ARAKI T, KAWAI S, KAKUTA S, KOBAYASHI H, UMEKI Y, SAITO-NAKANO Y, SASAKI T, NAGAMUNE K, YASUTOMI Y, NOZAKI T, FRANKE-FAYARD B, KHAN SM, HISAEDA H, ANNOUNRA T.
  • 雑誌名: Parasitology International. 巻: 76 ページ: 102034-102034
  • DOI: 10.1016/j.parint.2019.102034
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Suppression of systemic lupus erythematosus in NZBWF1 mice infected with Hymenolepis microstoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: OLIA A, SHIMOKAWA C, IMAI T, SUZUE K, HISAEDA H.
  • 雑誌名: Parasitology International. 巻: 76 ページ: 102057-102057
  • DOI: 10.1016/j.parint.2020.102057
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-33 is essential to prevent high fat diet-induced obesity in mice infected with an intestinal helminth. (2020)
  • 著者名/発表者名: OBI S, SHIMOKAWA C, KATUURA M, OLIA A, IMAI T, SUZUE K, HISAEDA H.
  • 雑誌名: Parasite Immunology. 巻: 記載なし
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of obesity by an intestinal helminth through interactions with intestinal microbiota. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa C, Obi S, Shibata M, Olia A, Imai T, Suzue K, Hisaeda H.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 印刷中 号: 6
  • DOI: 10.1128/iai.00042-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluctuations of spleen cytokine and blood lactate, importance of cellular immunity in host defense against blood stage malaria Plasmodium yoelii. (2019)
  • 著者名/発表者名: IMAI T, SUZUE K, NGO-THANH H, ONO S, ORITA W, SUZUKI H, SHIMOKAWA C, OLIA A, OBI S, TANIGUCHI T, ISHIDA H, van KAER L, MURATA S, TANAKA K, HISAEDA H.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Induction of Anisakis-specific IgE dependent on commensal bacteria in stomach during gastric Anisakis infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa C, Takeuchi T, Kato T, Sugiyama H, Ohno H, Hisaeda H
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会
• [学会発表] Anisakis-specific IgE production is associated with gastric bacteria (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa C, Hisaeda H.
  • 学会等名: 18th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Induction of Anisakis-specific IgE dependent on commensal bacteria in stomach during gastric Anisakis infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa C, Takeuchi T, Kato T, Sugiyama H, Ohno H, Hisaeda H
  • 学会等名: Cytokines 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 我が国における膣トリコモナスの感染実態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中野 由美子, 梅木 優子, 下川 周子, 小林 浩一, 橋本 耕一, 髙田 恭臣, 牧井 千波, 長谷部 里衣, 吉田 友里, 中島 理子, 小林 正規, 久枝 一
  • 学会等名: 第34回日本臨床寄生虫学会大会
• [学会発表] Transgenic Plasmodium cynomolgi reporter line expressing GFP-Luciferase to track liver-stage growth and dormancy (2023)
  • 著者名/発表者名: Araki T, Kawai S, Umeki Y, Kobayashi H, Tateishi Y, Saito-Nakano Y, Okamoto M, Yasutomi Y, Hisaeda H, Annoura T.
  • 学会等名: BioMalPar XIX: biology and pathology of the malaria parasite
  • 国際学会
• [学会発表] Trehalose from parasitic worm prevents type 1 diabetes by communicating with gut microbes (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa C, Kato T, Takeuchi T, Ohno H, Hisaeda H.
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Prevention of drug-induced systemic sclerosis in mice infected with intestinal helminthes (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi A, Motegi S, Ishikawa O, Shimokawa C, Hisaeda H.
  • 学会等名: 第４７回ヨーロッパ皮膚科研究学会
  • 国際学会