| 研究課題/領域番号 |
19K07547
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49050:細菌学関連
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
森田 雄二 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (00454322)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 多剤耐性緑膿菌 / 多剤排出ポンプ / アミノグリコシド / ベルベリン / 緑膿菌 / アクリジンオレンジ / 薬剤耐性 / virulence因子 / pyoverdine / Nile red / proximal binding site / 多剤排出ポンプ阻害剤 / 阻害剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
緑膿菌などグラム陰性桿菌由来の多剤耐性菌は、ほとんどすべての抗菌薬に耐性を示すため、薬剤耐性菌の中でも新規抗菌薬開発の緊急性が最も高い菌である。本研究は、緑膿菌のMexXY-OprM多剤排出ポンプを阻害するシード化合物の耐性阻害作用やシード化合物の構造・機能相関を分子レベルで明らかにし、創薬の基盤をつくる。
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| 研究成果の概要 |
３成分型多剤排出ポンプMexXY-OprM のうち、RNDトランスポーターMexYの推定立体構造から基質と結合するアミノ酸残基を予想し、MexYの部位特異的変異導入体をいくつか構築した。薬剤感受性試験の結果から、薬剤耐性や阻害剤ベルベリン（誘導体）の阻害を軽減すると示唆されるアミノ酸残基が得られた。核酸と結合して蛍光を発する抗菌性色素を用いてMexXY－OprMの排出活性測定系を確立した。さらに緑膿菌のpyoverdine産生にMexXYが寄与することを見出した。pyoverdineは、鉄の捕捉因子でありvirulence因子である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
多剤耐性緑膿菌感染症の治療に有効な抗菌薬はほとんどない。一方で、緑膿菌は多くの抗菌性化合物に自然耐性を示すため、新規抗緑膿菌薬の開発は容易でない。研究代表者が発見したベルベリンは緑膿菌の多剤排出系MexXYを阻害してアミノグリコシドなどの耐性を軽減する。今回の研究でMexXYに対するアミノグリコシドやベルベリンの作用の分子機構の一端を示すことができた。多剤耐性緑膿菌感染症の治療に使用できなくなった抗菌薬を復活させる阻害剤の分子機構の解明は、阻害剤をリード化合物とした創薬に有用な情報を提供する。
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