ヘリコバクター・シネディの活性イオウ代謝を介した骨髄内潜伏感染機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07554
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49050:細菌学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松永 哲郎 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00723206)
• 研究分担者: 末田 大輔 熊本大学, 病院, 特任講師 (70750040)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Helicobacter cinaedi / 活性イオウ代謝 / 細胞内寄生 / 潜伏感染 / 骨髄内感染 / 新興感染症 / ヘリコバクター・シネディ

研究開始時の研究の概要

新興感染症菌ヘリコバクター・シネディ（Helicobacter cinaedi）の感染報告例が近年増加しているが、病原性発現や感染疫学など不明な点が多く残されている。現在までに、本菌感染が動脈硬化症に関与し、感染マウスでは骨髄内に潜伏感染することや、オートファジーを回避して細胞内寄生することを明らかにした。最近、哺乳類・ヒトにおけるイオウ依存型エネルギー代謝（イオウ呼吸）の存在を見出し、本菌もイオウ呼吸することが示唆されている。本研究では、H. cinaediの活性イオウ代謝を介した骨髄内における潜伏感染の分子機構の解明を行う。

研究成果の概要

本課題研究では、ヘリコバクター・シネディによる新興感染症における病態発現機構の解明に向けた研究を展開した。これまでに、本菌が感染マウスにおいて骨髄中に長期間潜伏し、動脈硬化症の病態を増悪させること、さらに、感染マクロファージにおいてはオートファジーを回避し、ミトコンドリアのイオウ依存型エネルギー代謝をハイジャックして細胞内寄生することが示唆された。従って、本菌は細胞内寄生などの宿主との共生関係を構築することで本菌感染症の病態を増悪させる可能性が考えられ、今後の本菌の病原性発現と動脈硬化病因論の解明および予防・治療法開発への応用に向けて極めて重要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

このような活性イオウによる親電子シグナルとオートファジーの制御およびイオウ呼吸によるミトコンドリア機能制御を基盤とした、H. cinaediの細胞内寄生性・骨髄内潜伏感染機構の解明は、全く独創的で革新的な研究アプローチである。以上より本研究の成果は、未解明な部分が多いH. cinaedi感染症における病原性発現機構の解明のみならず、動脈硬化症をはじめとする心血管疾患や生活習慣病・国民病の新たな予防・治療への応用に大きく貢献することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of sulfides and persulfides is not impeded by disruption of three canonical enzymes in sulfur metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Zainol Abidin Qamarul Hafiz、Ida Tomoaki、Morita Masanobu、Matsunaga Tetsuro、Nishimura Akira、Jung Minkyung、Hassan Naim、Takata Tsuyoshi、Ishii Isao、Kruger Warren、Wang Rui、Motohashi Hozumi、Tsutsui Masato、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 12 号: 4 ページ: 868-868
  • DOI: 10.3390/antiox12040868
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Shining a light on SSP4: A comprehensive analysis and biological applications for the detection of sulfane sulfurs (2022)
  • 著者名/発表者名: Shieh Meg、Ni Xiang、Xu Shi、Lindahl Stephen P.、Yang Moua、Matsunaga Tetsuro、Flaumenhaft Robert、Akaike Takaaki、Xian Ming
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 56 ページ: 102433-102433
  • DOI: 10.1016/j.redox.2022.102433
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Coupled discrete phase model and Eulerian wall film model for numerical simulation of respiratory droplet generation during coughing (2022)
  • 著者名/発表者名: Anzai Hitomi、Shindo Yugo、Kohata Yutaro、Hasegawa Masahiro、Takana Hidemasa、Matsunaga Tetsuro、Akaike Takaaki、Ohta Makoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 14849-14849
  • DOI: 10.1038/s41598-022-18788-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurane, T., Matsunaga, T., Ida, T., Sawada, K., Nishimura, A., Fukui, M., Umemura, M., Nakayama, M., Ohara, N., Matsumoto, S., Akaike, T., Matsuzaki, G., Takaesu, G.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 36 号: 1
  • DOI: 10.1096/fj.202101074rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical biology of reactive sulfur species: Hydrolysis-driven equilibrium of polysulfides as a determinant of physiological functions. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawa Tomohiro, Takata Tsuyoshi, Matsunaga Tetsuro, Ihara Hideshi, Motohashi Hozumi, Akaike Takaaki.
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: 36 号: 4-6 ページ: 327-336
  • DOI: 10.1089/ars.2021.0170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methods in sulfide and persulfide research. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takata Tsuyoshi, Jung Minkyung, Matsunaga Tetsuro, Ida Tomoaki, Morita Masanobu, Motohashi Hozumi, Shen Xinggui, Kevil Christopher G., Fukuto Jon M., Akaike Takaaki.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 116 ページ: 47-64
  • DOI: 10.1016/j.niox.2021.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury. (2021)
  • 著者名/発表者名: Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Traeger L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikeda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, Shen X, Nishida M, Hanaoka K, Kevil CG, Xian M, Bloch DB, Akaike T, Hindle AG, Motohashi H, Ichinose F, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3108-3108
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23363-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The pivotal role of sulfide catabolism in hypoxia tolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: Marutani, E., Morita, M., Hirai, S., Kai S., Grange, R. M. H., Miyazaki, Y., Nagashima, F., Trager, L., Magliocca, A., Ida, T., Matsunaga, T., Ihara, H., Olenchock, B. A., Shen, X., Nishida, M., Hanaoka, K., Kevil, C. G., Xian, M., Bloch, D. B., Akaike, T., Hindle, A. G., Motohashi, H., and Ichinose, F.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: －
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polysulfide stabilization by tyrosine and hydroxyphenyl-containing derivatives that is important for a reactive sulfur metabolomics analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamid HA, Tanaka A, Ida T, Nishimura A, Matsunaga T, Fujii S, Morita M, Sawa T, Fukuto JM, Nagy P, Tsutsumi R, Motohashi H, Ihara H, Akaike T.
  • 雑誌名: Redox Biol 巻: 21 ページ: 101096-101096
  • DOI: 10.1016/j.redox.2019.101096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial cysteinyl-tRNA synthetase is expressed via alternative transcriptional initiation regulated by energy metabolism in yeast cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Akira、Nasuno Ryo、Yoshikawa Yuki、Jung Minkyung、Ida Tomoaki、Matsunaga Tetsuro、Morita Masanobu、Takagi Hiroshi、Motohashi Hozumi、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 37 ページ: 13781-13788
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009203
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rational Design of a Dual-Reactivity-Based Fluorescent Probe for Visualizing Intracellular HSNO. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen W, Matsunaga T, Neill DL, Yang CT, Akaike T, Xian M.
  • 雑誌名: Angew Chem 巻: 58 号: 45 ページ: 16067-16070
  • DOI: 10.1002/anie.201908950
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Helicobacter cinaediの超硫黄代謝を介した持続的な骨髄内感染機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎, 守田匡伸, 西村 明, 井田智章, 澤 智裕, 本橋ほづみ, 河村好章, 赤池孝章
  • 学会等名: 第96回日本細菌学会総会
• [学会発表] 環化超硫黄分子の生体内検出とエネルギー代謝機能の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎, 守田匡伸, 井田智章, 高田剛, Jung Minkyung, 吉沢道人, 本橋ほづみ, 赤池孝章
  • 学会等名: 第22回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] ミトコンドリアの硫黄代謝解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎
  • 学会等名: CREST多細胞領域 第4回領域会議(フラッシュ)
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアにおける超硫黄シグナルの機能解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎, 赤池孝章
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Sulfide:quinone oxidoreductase produces cyclo-octasulfur, S8 that mediate sulfur respiration in mitochondria (2022)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matsunaga, Masanobu Morita, Tomoaki Ida, Akira Nishimura, Minkyung Jung, Tsuyoshi Takata, Peter Nagy, Ming Xian, Motohiro Nishida, Michito Yoshizawa, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • 学会等名: Redox Week in Sendai 2022 / The 12th International Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 国際学会
• [学会発表] Helicobacter cinaediの硫黄呼吸による骨髄内潜伏感染機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎, 守田匡伸, 西村 明, 井田智章, 澤 智裕, 本橋ほづみ, 河村好章, 赤池孝章
  • 学会等名: 第33回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] Helicobacter cinaediの硫黄型エネルギー代謝を介した骨髄内潜伏感染機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎, 守田匡伸, 西村 明, 井田智章, 澤 智裕, 本橋ほづみ, 河村好章, 赤池孝章
  • 学会等名: 第74回日本細菌学会東北支部総会
• [学会発表] ミトコンドリアにおける超硫黄分子依存的エネルギー代謝機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎, 守田匡伸, 井田智章, Jung Minkyung, 高田 剛, 吉沢道人, 本橋ほづみ, 赤池孝章
  • 学会等名: 第75回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] 超硫黄分子によるミトコンドリアエネルギー代謝と感染防御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、澤 智裕、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第95回日本細菌学会総会
• [学会発表] 超硫黄分子によるミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、守田匡伸、井田智章、高田 剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第21回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] 超硫黄分子によるエネルギー代謝機構の解明と蛍光イメージングの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎
  • 学会等名: JST-CREST領域会議 若手講演
  • 招待講演
• [学会発表] Supersulfide energy metabolism and its innovative cell imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matsunaga
  • 学会等名: JST-CREST勉強会（Rising Star Webinar）
  • 招待講演
• [学会発表] 超硫黄分子種によるミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、守田匡伸、井田智章、高田 剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 一酸化窒素(NO)と超硫黄分子による抗サルモネラ感染防御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、高田 剛、井田智章、筒井正人、守田匡伸、澤 智裕、赤池孝章
  • 学会等名: 第32回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 呼気エアロゾルを用いたオミックスとウイルス検出 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎
  • 学会等名: 第4回SDGS-ID若手の会
• [学会発表] 超硫黄分子種によるミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、守田匡伸、井田智章、高田 剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 生理研研究会2021「生命を支える硫黄生物学の最前線」
• [学会発表] アルコールデヒドロゲナーゼ5（ADH5）のニトロソグルタチオン還元酵素（GSNOR）反応の選択的欠損マウスの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、笠松真吾、西村 明、井田智章、守田匡伸、居原 秀、下田 翔、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第74回日本酸化ストレス学会・第21回日本NO学会学術集会
• [学会発表] Helicobacter cinaediの超硫黄代謝を介した骨髄内潜伏感染機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、吉田真彰、西村 明、守田匡伸、井田智章、津々木博康、澤 智裕、本橋ほづみ、河村好章、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [学会発表] 硫化水素キノン酸化還元酵素（SQR）を介したミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、守田匡伸、西村 明、井田智章、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第73回日本酸化ストレス学会第20回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 活性イオウ分子による新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防・治療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、井田智章、高田 剛、ジョンミンキョン、守田匡伸、赤池孝章
  • 学会等名: 第31回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 新興感染症菌Helicobacter cinaediの骨髄内の潜伏感染と細胞内寄生性の分子機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎, 西村 明, 守田匡伸,井田智章, 津々木 博康, 澤 智裕, 河村好章, 赤池孝章
  • 学会等名: 第92回日本細菌学会総会
• [学会発表] 活性パースルフィドによる硫化水素キノン酸化還元酵素（SQR）を介したミトコンドリア膜電位形成機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、守田匡伸、西村 明、井田智章、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第19回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 活性イオウ分子種による自然免疫応答の制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎，張 田力、津々木博康、小野勝彦、Waliul Islam、赤池孝章、澤 智裕
  • 学会等名: 第73回日本細菌学会東北支部総会
• [学会発表] 硫化水素キノン酸化還元酵素（SQR）によるミトコンドリアにおけるイオウ依存型エネルギー代謝機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、守田匡伸、西村 明、井田智章、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 細菌のタンパク質翻訳共役型システインパースルフィド合成機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、井田智章、西村 明、ジョンミンキョン、守田匡伸、澤 智裕、居原 秀、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
• [図書] 環境物質と生命の起源:超硫黄生物学プロローグ (2023)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎, 赤池孝章
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカル・サイエンス・ダイジェスト
• [図書] 呼気オミックスと新型コロナウイルス感染症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: AI・ナノ・量子による超高感度・迅速バイオセンシング（シーエムシー出版）
  • ISBN: 9784781316093
• [図書] 超硫黄代謝物の化学と代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田 剛、松永哲郎、赤池孝章
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 実験医学2021年8月号（羊土社）
  • ISBN: 9784758125468
• [図書] 超硫黄分子の化学と代謝：超硫黄生物学の創成とオミックス先制医療への展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、松永哲郎、高田 剛
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 生化学
• [図書] 呼気オミックスと個別化医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、松永哲郎、井田智章、高田 剛、Jung Minkyung、守田匡伸、本橋ほづみ
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: Precision Medicine
• [図書] 活性硫黄分子種によるエネルギー代謝とタンパク質劣化防止機能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田 剛, 松永 哲郎, 赤池 孝章
  • 出版者: バイオサイエンスとインダストリー
• [図書] 食による生体防御系の活性化 4.抗酸化：活性パースルフィドによる制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高田 剛, 松永 哲郎, 赤池 孝章
  • 出版者: 実験医学【食と健康を結ぶメディカルサイエンス 】
• [図書] 硫黄呼吸は幹細胞のエネルギー代謝を担っているか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 高田剛, 松永哲郎, 赤池孝章
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 再生医療
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科環境医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [備考] Research Mapマイポータル
  • URL: https://researchmap.jp/tetsuro_matsunaga
• [備考] 学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革（硫黄生物学）ホームページ
  • URL: https://supersulfide-proj.com/