抗ウイルス性ストレス顆粒形成による自然免疫応答シグナル制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07589
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 尾野本 浩司 千葉大学, 真菌医学研究センター, 助教 (10612202)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ウイルス感染 / ストレス顆粒 / 自然免疫 / ウイルス / ストレス応答 / ウイルス学

研究開始時の研究の概要

本研究計画では生化学・分子生物学・細胞生物学的に抗ウイルスストレス顆粒(antiviral stress granule：avSG)と呼ばれる細胞内凝集体を解析し、その生理的機能及び抗ウイルス自然免疫に関わる新規分子を同定し、抗ウイルス免疫応答の空間的制御メカニズムの解明と新規抗ウイルス治療薬や予防薬への開発につながる知見を見出すことを目的とする。

研究成果の概要

本研究計画では、細胞質内ウイルスRNAセンサーであるRLRを介した抗ウイルス自然免疫応答におけるantiviral stress granule (avSG)の生理的機能を解析し、その分子メカニズムを明らかにすることを目的として研究を行った。その結果、３つの新規分子がRLRシグナルまたはSG形成を介した抗ウイルス自然免疫応答を制御しているのが明らかとなった。さらにそのうちの１つの標的分子のKOマウスを作製し、生体内における生理機能を解析した。
また、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)を用いてIFN産生とavSG形成との関連性についての解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、細胞内凝集体であるStress Granule（SG）が細胞の恒常性の維持やアルツハイマー病などの神経変性疾患にも関与していることが明らかになり、その形成制御機構が注目を集めている。本研究によりウイルスRNAにより形成されるSGを介した抗ウイルス免疫応答の制御機構がin vitro及びin vivoの双方から解明できれば、これまで内在性のRNAの機能制御に関与していると考えられていたSGが抗ウイルス自然免疫とクロストークしているという新たな抗ウイルス免疫制御機構を提示することができ、将来的なSGを標的とした抗ウイルス薬の開発につながる可能性もあり、非常に重要であると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] ヨウ素の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）不活化作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾野本浩司, 米山光俊, 浅倉聡, 松本伸一, 海宝龍夫
  • 雑誌名: 日本防菌防黴学会誌 巻: 50 ページ: 97-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Virus-infection in cochlear supporting cells induces audiosensory receptor hair cell death by TRAIL-induced necroptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yushi、Suzuki Hidenori、Nakajima Wataru、Uehara Ikuno、Tanimura Atsuko、Himeda Toshiki、Koike Satoshi、Katsuno Tatsuya、Kitajiri Shin-ichiro、Koyanagi Naoto、Kawaguchi Yasushi、Onomoto Koji、Kato Hiroki、Yoneyama Mitsutoshi、Fujita Takashi、Tanaka Nobuyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 11 ページ: e0260443-e0260443
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0260443
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of RIG-I-like receptor-mediated signaling: interaction between host and viral factors (2021)
  • 著者名/発表者名: Onomoto Koji、Onoguchi Kazuhide、Yoneyama Mitsutoshi
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Immunology 巻: 18 号: 3 ページ: 539-555
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00602-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cochlear supporting cells function as macrophage-like cells and protect audiosensory receptor hair cells from pathogens (2020)
  • 著者名/発表者名: Yushi Hayashi, Hidenori Suzuki, Wataru Nakajima, Ikuno Uehara, Atsuko Tanimura, Toshiki Himeda, Satoshi Koike, Tatsuya Katsuno, Shin-ichiro Kitajiri, Naoto Koyanagi, Yasushi Kawaguchi, Koji Onomoto, Hiroki Kato, Mitsutoshi Yoneyama, Takashi Fujita, Nobuyuki Tanaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 6740-6740
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63654-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LGP2 virus sensor enhances apoptosis by upregulating apoptosis regulatory genes through TRBP-bound miRNAs during viral infection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Nakano Y, Onomoto K, Yoneyama M, Ui-Tei K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 48 号: 3 ページ: 1494-1507
  • DOI: 10.1093/nar/gkz1143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a new autoinhibitory domain of interferon-beta promoter stimulator-1 (IPS-1) for the tight regulation of oligomerization-driven signal activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahasi Kiyohiro、Onomoto Koji、Horiuchi Masataka、Kato Hiroki、Fujita Takashi、Yoneyama Mitsutoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 517 号: 4 ページ: 662-669
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.07.099
  • 査読あり
• [学会発表] Functional analysis of TRBP in RLR mediated antiviral innate immune signal (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Onomoto, Miyu Watanabe, Tomoko Takahashi, Yuko Nakanao, Kumiko Ui-Tei, Mitsutoshi Yoneyama
  • 学会等名: The 8th Global Network Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] The RIG-I like receptor LGP2 enhances apoptosis mediated by TRBP-bound miRNAs during viral infection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Takahashi, Yuko Nakanao, Mitsutoshi Yoneyama, Koji Onomoto, Kumiko Ui-Tei
  • 学会等名: The 8th Global Network Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞内ウイルスセンサーLGP2はRNAサイレンシングを介してウイルス感染細胞の細胞死を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋朋子、中野悠子、尾野本浩司、米山光俊、程久美子
  • 学会等名: 第21回日本RNA学会年会
• [備考] 千葉大学真菌医学研究センター ホームページ
  • URL: http://www.pf.chiba-u.ac.jp/index.html
• [備考] 千葉大学真菌医学研究センター感染免疫分野 ホームページ
  • URL: http://www.pf.chiba-u.ac.jp/project_immuneresponses/
• [備考] 千葉大学真菌医学研究センター感染免疫分野
  • URL: http://www.pf.chiba-u.ac.jp/project_immuneresponses/
• [備考] 千葉大真菌医学研究センター
  • URL: http://www.pf.chiba-u.ac.jp/research/project/yoneyama.html
• [備考] 千葉大学真菌医学研究センター感染免疫分野
  • URL: http://www.pf.chiba-u.ac.jp/project_immuneresponses/publication.html