| 研究課題/領域番号 |
19K07602
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
古田 俊介 千葉大学, 医学部附属病院, 特任講師 (10422221)
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| 研究分担者 |
中島 裕史 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (00322024)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ANCA関連血管炎 / BAFF / APRIL / TLR9 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
TLR9欠損マウスを用い、PTU-NETs AAVモデルでAAV発症におけるTLR9の役割を解析する。さらにB細胞特異的タモキシフェン誘導性TLR9欠損マウスを用いて上記実験を行うことにより、AAVの病態形成におけるB細胞内TLR9の経時的な役割を解析する。加えて、TLR9の下流シグナルやその標的遺伝子のAAVの病態形成における役割を誘導性AAV実験及びAAVの患者検体を用いて解析する。
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| 研究成果の概要 |
ANCA関連血管炎（AAV）患者における血清サイトカイン値の測定では、IL-1Ra、IL-5、IL-15の上昇が認められたが、IL-6の上昇は認めなかった。当初の計画ではAAV活動期にはTLR9の刺激を介しB細胞が活性化されIL-6の産生が誘導されると予測していたが、患者検体の結果は予想と異なっていた。B細胞内NF-kBシグナルを活性化させるものとしてBAFFとAPRILに注目し、初発AAV患者の血清BAFF、APRILを健常者や大血管炎患者と比較したところ、BAFF、APRIL共にAAVで有意に上昇していた。さらにAAV活動性の指標であるCRPの値と血清中BAFF濃度が有意に相関していた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
今回の結果より、1)AAVの発症にBAFFが重要な役割を果たしていること、2)Rituximabの投与によりAAVは沈静化するがBAFFの発現自体は減少していないことが明らかとなった。AAVの治療において、寛解時にはB細胞除去が重要であるが、その後の再燃に関してはBAFFの発現も考慮に入れるべきであると考えられた。BAFFに対する抗体製剤は既に市販されている（Belimumab、AAVに対しては未承認）。BelimumabはAAVに対する有効性を示せなかったという先行研究も存在するが、今回の結果を踏まえると病期によっては有効な治療選択肢になる可能性がある。
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