腸管樹状細胞によるTGF-b依存性クラススイッチ誘導機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07614
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 手塚 裕之 藤田医科大学, 研究推進本部 オープンファシリティーセンター, 講師 (30375258)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 樹状細胞 / TGF-β / クラススイッチ / 腸管関連リンパ組織 / 腸内細菌

研究開始時の研究の概要

TGF-βは、IgA抗体とIgG2b抗体の生産に必須のサイトカインである。申請者の予備的検討から、小腸のリンパ節ではIgAに、盲腸のリンパ節ではIgG2bに偏向したクラススイッチ(CSR；抗体生産に必須の遺伝子組換え反応)が誘導される。本研究では、これらのリンパ節間で異なるTGF-β依存性CSR誘導機構の解明を目的とする。この目的のため、申請者はCSR誘導に重要である腸管樹状細胞に着目し、同細胞の機能や制御機構の解析をおこない、その免疫学的意義を明らかにする。

研究成果の概要

腸管粘膜に豊富に存在するTGF-βはIgAとIgG2bへのアイソタイプクラススイッチに必須であるが、パイエル板ではIgA、盲腸リンパ節ではIgG2bへのクラススイッチが優位に誘導され、部位ごとにTGF-β依存性クラススイッチの方向性が異なることを見出した。またこの結果と相関するように、IgA生産誘導に特化した樹状細胞サブセットはパイエル板で優位であり、同サブセットの分化誘導を促す因子Xの生産量もパイエル板で高いことが判明した。ゆえに、同クラススイッチの方向性の違いは、樹状細胞の分化誘導を制御する微小環境に依存する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、腸管関連リンパ組織(GALT)の部位特異的な微小環境がB細胞の運命を決定する上で重要な役割があること、さらに同環境の構築は同所に存在する樹状細胞の機能に依存している可能性を示した。病原体の感染に対して、粘膜面では抗原特異的IgA、血中では特異的IgGを誘導する「粘膜ワクチン」が待望されている。本成果は、樹状細胞の人為的制御に基づく粘膜ワクチンの開発に資する可能性を秘めている。

研究成果

• [雑誌論文] D-allose enhances the efficacy of hydroxychloroquine against Lewis lung carcinoma cell growth by inducing autophagy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kyoka Yamazaki、Masato Hoshi、Hiroyuki Tezuka、Nanaka Morita、Masaya Hirayama、Fumiaki Sato、Sayaka Yoshida、Kuniaki Saito
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 47 号: 6 ページ: 117-117
  • DOI: 10.3892/or.2022.8328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor suppression and improvement in immune systems by specific activation of dopamine D1-receptor-expressing neurons in the nucleus accumbens (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Daisuke、Hamada Yusuke、Narita Michiko、Mori Tomohisa、Tezuka Hiroyuki、Suda Yukari、Tanaka Kenichi、Yoshida Sara、Tamura Hideki、Yamanaka Akihiro、Senba Emiko、Kuzumaki Naoko、Narita Minoru
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 15 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00902-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restoration of the defect in radial glial fiber migration and cortical plate organization in a brain organoid model of Fukuyama muscular dystrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi-Ikeda Mariko、Koyanagi-Aoi Michiyo、Maruyama Tatsuo、Takaori Toru、Hosoya Akiko、Tezuka Hiroyuki、Nagase Shotaro、Ishihara Takuma、Kadoshima Taisuke、Muguruma Keiko、Ishigaki Keiko、Sakurai Hidetoshi、Mizoguchi Akira、Novitch Bennett G.、Toda Tatsushi、Watanabe Momoko、Aoi Takashi
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 10 ページ: 103140-103140
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103140
  • NAID: 120007170807
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 3-Hydroxykynurenine Regulates Lipopolysaccharide-Stimulated IL-6 Production and Protects against Endotoxic Shock in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hoshi Masato、Kubo Hisako、Ando Tatsuya、Tashita Chieko、Nakamoto Kentaro、Yamamoto Yasuko、Tezuka Hiroyuki、Saito Kuniaki
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 5 号: 6 ページ: 523-534
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2100028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 粘膜関連リンパ組織：粘膜免疫を司るリンパ装置 (2021)
  • 著者名/発表者名: 1. 柴田侑依、日比谷睦子、手塚裕之
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 40 ページ: 615-621
  • NAID: 40022777379
• [雑誌論文] Direct evidence that the brain reward system is involved in the control of scratching behaviors induced by acute and chronic itch (2021)
  • 著者名/発表者名: Setsu T, Hamada Y, Oikawa D, Mori T, Ishiuji Y, Sato D, Narita M, Miyazaki S, Furuta E, Suda Y, Sakai H, Ochiya T, Tezuka H, Iseki M, Inada E, Yamanaka A, Kuzumaki N, Narita M.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 534 ページ: 624-631
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kynurenine plays an immunosuppressive role in 2,4,6-trinitrobenzene sulfate-induced colitis in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tashita C, Hoshi M, Hirata A, Nakamoto K, Ando T, Hattori T, Yamamoto Y, Tezuka H, Tomita H, Hara A, Saito K.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 26 号: 9 ページ: 918-932
  • DOI: 10.3748/wjg.v26.i9.918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of IgA production by intestinal dendritic cells and related cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tezuka H, and Ohteki T.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 1891-1891
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propolis induces Ca²⁺ signaling in immune cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Yoshikawa S, Tezuka H, Tsuji NM, Ohteki T, Karasuyama H, Kumazawa T.
  • 雑誌名: Bioscience of Microbiota, Food and Health 巻: 38 号: 4 ページ: 141-149
  • DOI: 10.12938/bmfh.19-011
  • NAID: 130007738832
  • ISSN: 2186-3342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Involvement of cerebellum blood-brain barrier disruption in the depression-like behaviors induced by chronic social defeat stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Aika Kosuge、Kazuo Kunisawa、Hiroyuki Tezuka、Masato Hoshi、Nanaka Morita、Tomoki Kawai、Yasuko Yamamoto、Kuniaki Saito、Toshitaka Nabeshima、Akihiro Mouri
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会
• [学会発表] 高食塩負荷による高血圧および情動・認知機能障害におけるPGE2/EP1シグナルの関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田悠力、國澤和生、長谷川眞也、倉橋仁美、手塚裕之、釘田雅則、長尾静子、齋藤邦明、鍋島俊隆、毛利彰宏
  • 学会等名: 第15回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [学会発表] C線維特異的知覚神経活性化制御による脾臓リンパ球における免疫変容解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 牟田武尊、田中謙一、濱田祐輔、成田道子、佐藤大介、山下健介、手塚裕之、山中章弘、落合孝広、葛巻直子、成田年
  • 学会等名: 第144回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 悪性黒色腫移植担がんマウスにおける”痛み刺激”負荷による脾臓リンパ球の変化を伴った免疫変容の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中謙一、濱田祐輔、牟田武尊、渡邊諒、成田道子、佐藤大介、手塚裕之、山中章弘、落合孝広、葛巻直子、成田年
  • 学会等名: 第14回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 高食塩負荷により惹起される高血圧および行動異常は末梢炎症反応を伴う (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田悠力、毛利彰宏、國澤和生、長谷川眞也、倉橋仁美、山本康子、手塚裕之、釘田雅則、長尾静子、齋藤邦明、鍋島俊隆
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] New everolimus administration targeting the prevention of the development of antibody-mediated rejection considering the comparison of growth and survival in IgG and IgG memory B cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y, Tezuka H, Imamura R, Takahata S.
  • 学会等名: The 2020 American Transplant Congress (ATC)
  • 国際学会
• [学会発表] 側坐核中型有棘神経細胞が担う中枢性制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤大介, 成田道子, 濱田祐輔, 手塚裕之, 落合孝広, 葛巻直子, 山中章弘, 成田年.
  • 学会等名: 日本神経科学大会
• [学会発表] 人為的な知覚神経の活性化に伴う末梢免疫細胞の質的変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山下健介, 近藤貴茂, 濱田祐輔, 田中謙一, 佐藤大介, 飯塚麻純, 清水遥奈, 手塚裕之, 山中章弘, 葛巻直子, 成田年.
  • 学会等名: 日本薬学会
• [学会発表] 腸管樹状細胞によるIgA生産制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 手塚 裕之
  • 学会等名: 第28回 内毒素・LPS研究会
  • 招待講演