ERMタンパク質による制御性T細胞の恒常性調節機構

• 研究課題/領域番号: 19K07621
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 平田 多佳子 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00346199)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 制御性T細胞 / ERMタンパク質 / 免疫学

研究開始時の研究の概要

免疫恒常性の維持には制御性T細胞 (Treg) が生体内で安定的に維持されることが必須であり、その破綻は自己免疫疾患などの病態につながる。TregにはCD4陽性 (CD4 Treg) とCD8陽性 (CD8 Treg) の細胞系譜が存在するが、CD8 Tregの生体内維持機構の詳細は不明である。本研究は、moesinを欠損するマウスでCD8 Tregの減少と自己免疫疾患の発症を認めることから、ERMタンパク質に着目してCD8 Tregの維持機構を解明することを目的とする。Treg恒常性の破綻機序の一端を理解し、Treg安定性の人工的制御による自己免疫疾患治療へと展開する基盤の確立を目指す。

研究成果の概要

免疫恒常性を維持する機序として、制御性T細胞 (Treg) による免疫抑制があり、一般的に知られるCD4陽性のTreg以外にCD8陽性の細胞系譜 (CD8 Treg) が存在することが知られている。本研究では、CD44、CD122を発現するマウスCD8 T細胞の中に、自己抗原ペプチドを提示したQa-1に結合する分画が存在し、この分画が免疫抑制活性を示すことを見出した。また、この分画は、一度も抗原刺激を受けていないにもかかわらずメモリー型の表現型を呈するバーチャルメモリーT細胞と類似する遺伝子発現を示すことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己免疫疾患や臓器移植などにおいて免疫寛容を誘導する、あるいは逆に、免疫監視を阻害することで抗腫瘍免疫を強化しようとするためにTregを標的とした応用研究が行われている。Tregを標的とする治療においては、生体内での数・機能の制御が重要である。本研究成果は、Tregの特定のサブセットの表現型と機能の一端を明らかにするものであり、Tregの生体内運命を人為的に制御することによる効率的で副作用の少ない免疫療法につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Isolation of TCR genes with tumor-killing activity from tumor-infiltrating and circulating lymphocytes in a tumor rejection cynomolgus macaque model (2022)
  • 著者名/発表者名: Terada Koji、Kondo Kenta、Ishigaki Hirohito、Nagashima Ayaka、Satooka Hiroki、Nagano Seiji、Masuda Kyoko、Kawamura Teruhisa、Hirata Takako、Ogasawara Kazumasa、Itoh Yasushi、Kawamoto Hiroshi、Agata Yasutoshi
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Oncolytics 巻: 24 ページ: 77-86
  • DOI: 10.1016/j.omto.2021.12.003
  • NAID: 120007182844
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ERM protein moesin regulates natural killer cell homeostasis in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Satooka Hiroki、Matsui Makoto、Ichioka Satoko、Nakamura Yuzuki、Hirata Takako
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 371 ページ: 104456-104456
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2021.104456
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel Siglec-F+ neutrophil subset in the mouse nasal mucosa exhibits an activated phenotype and is increased in an allergic rhinitis model (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui Makoto、Nagakubo Daisuke、Satooka Hiroki、Hirata Takako
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 526 号: 3 ページ: 599-606
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.122
  • NAID: 120006839260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Citrullinated fibrinogen is a target of auto-antibodies in interstitial lung disease in mice with collagen-induced arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Tomomi、Satooka Hiroki、Ichioka Satoko、Maruo Yoshihiro、Hirata Takako
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 8 ページ: 533-545
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of tumour-infiltrating lymphocytes in a tumour rejection cynomolgus macaque model (2020)
  • 著者名/発表者名: Satooka Hiroki、Ishigaki Hirohito、Todo Kagefumi、Terada Koji、Agata Yasutoshi、Itoh Yasushi、Ogasawara Kazumasa、Hirata Takako
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 8414-8414
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65488-x
  • NAID: 120006862372
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration in endometrial helper T‐cell subgroups in chronic endometritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa Jun、Kimura Fuminori、Nakamura Akiko、Morimune Aina、Hanada Tetsuro、Amano Tsukuru、Tsuji Shunichiro、Kasahara Kyoko、Satooka Hiroki、Hirata Takako、Kushima Ryoji、Murakami Takashi
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 85 号: 3
  • DOI: 10.1111/aji.13372
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mDia1/3-dependent actin polymerization spatiotemporally controls LAT phosphorylation by Zap70 at the immune synapse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Thumkeo, D., Katsura, Y., Nishimura, Y., Kanchanawong, P., Tohyama, K., Ishizaki, T., Kitajima, S., Takahashi, C., Hirata, T., Watanabe, N., Krummel, M. F., and Narumiya, S.
  • 雑誌名: Sci. Adv. 巻: 6 号: 1 ページ: 2432-2432
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay2432
  • NAID: 120006777011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Isolation of TCR genes with tumor-killing activity from tumor-infiltrating lymphocytes in a tumor rejection cynomolgus macaque model (2021)
  • 著者名/発表者名: Terada Koji、Kondo Kenta、Ishigaki Hirohito、Nagashima Ayaka、Satooka Hiroki、Nagano Seiji、Masuda Kyoko、Kawamura Teruhisa、Hirata Takako、Ogasawara Kazumasa、Itoh Yasushi、Kawamoto Hiroshi、Agata Yasutoshi
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Redox-mediated SOCS3 expression in regulatory T cells is involved in the development of autoimmunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Satooka Hiroki、Nakamura Yuzuki、Todo Kagefumi、Hirata Takako
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Citrullinated fibrinogen is a target of auto-antibodies in interstitial lung disease in mice with collagen-induced arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Tomomi、Satooka Hiroki、Ichioka Satoko、Hirata Takako
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Production of secreted form of IgD during immune responses (2021)
  • 著者名/発表者名: Todo Kagefumi、Satooka Hiroki、Hirata Takako
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Deficiency of moesin causes spontaneous lung inflammation in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yuzuki、Satooka Hiroki、Hirata Takako
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Phagocytic cells are induced by activation of resting splenic B cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Asano, Kagefumi Todo, Takako Hirata.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Redox-mediated signaling in regulatory T cells is involved in the development of autoimmunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Satooka, Tomomi Sato, Yuzuki Nakamura, Kagefumi Todo, Takako Hirata
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Involvement of IgD-expressing cells in type I hypersensitivity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kagefumi Todo, Kyoko Asano, Hiroki Satooka, Takako Hirata
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Moesin regulates macrophage homeostasis in the lung and its deficiency leads to pulmonary inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuzuki Nakamura, Hiroki Satooka, Takako Hirata
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [備考] 研究内容 Research｜滋賀医科大学 生命科学講座 生物学
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbio/research.html