| 研究課題/領域番号 |
19K07622
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
|
|---|
| 研究機関 | 大阪大学 |
|---|
研究代表者 |
榊原 修平 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門准教授 (10618838)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
|
|---|
| キーワード | 自己免疫疾患 / 全身性エリテマトーデス / 抗dsDNA抗体 / 自己抗体 / 免疫寛容 / アナジー / 抗DNA抗体 / Ｂ細胞 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
急性期SLE患者由来抗DNA抗体クローンの可変領域から体細胞変異を除いた配列を、マウスの免疫グロブリン遺伝子座に挿入し、低親和性抗ssDNA BCRを発現する独自のノックイン(KI)マウスG9gl を作製した。このG9glマウスの産生する成熟ナイーブB細胞を疾患関連自己抗体の産生細胞の前駆細胞と位置づけた独自の実験系において、様々な状況下における自己反応性B細胞の挙動を観察し、どのようなメカニズムで抗DNA抗体産生が制御され、どのような異常でその親和性成熟が起こるのかを明らかにする。
|
| 研究成果の概要 |
全身性エリテマトーデスでは、低親和性抗ssDNA前駆B細胞が体細胞変異を経て、病原性抗dsDNA抗体産生細胞へ進化する。本研究では、生体でのこの前駆B細胞にが受ける制御を明らかにする為、患者由来抗dsDNA抗体のgermline配列をIg遺伝子座に挿入したKIマウス G9glを作製した。このマウスでは、レセプター編集によって大部分のG9gl B細胞が除去された。末梢に逃れたG9gl B細胞は、アナジーに陥っており、様々な条件で誘導した自己抗体産生経路に参加することができなかった。従って、抗ssDNA前駆B細胞は、多階層免疫寛容チェックポイントにて制御されていることが示唆された。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
自己反応性BCR KIマウスを用いた先行研究は多くあるが、それらは、自己抗原に対し高親和性を呈し、ヒト自己免疫疾患での自己抗体産生細胞の前駆B細胞を反映している訳ではなかった。本研究では、SLE患者由来の高親和性dsDNA抗体の抗体遺伝子配列を用いて、低親和性ssDNA BCR KIマウスを作製し、病原性自己抗体産生細胞の前駆B細胞の性状を調べた。この研究から、SLE発症においては、高親和性自己抗体産生に先んじて、B細胞免疫寛容の破綻が起こり、低親和性抗ssDNA前駆B細胞の分化・活性化が制限されない環境が作られることが示唆された。今回得られた知見は、新たな治療戦略の構築に有用である。
|
