抑制型免疫受容体が内因性脂質変化を感知して誘導する新たな免疫応答制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07623
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 本園 千尋 熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 講師 (10642910)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 免疫受容体 / 抑制型受容体 / 結核菌 / 脂質

研究開始時の研究の概要

本研究は、抑制型免疫受容体が生体の異常に伴って変化する内因性脂質をリガンドとして感知し、免疫応答の抑制化に関わっているか否か明らかにすることで、抑制型免疫受容体が担う生体の恒常性維持機構の一端の解明を目指す。本研究成果は、生体適合性が高い内因性脂質含有アジュバントを用いた免疫応答制御法、ならびに、抑制型免疫受容体に対する抗体投与もしくはアンタゴニスト化合物の開発により、免疫抑制機構の解除を標的とした新たな免疫チェックポイント阻害剤の開発に寄与すると期待される。

研究成果の概要

免疫応答は活性型免疫受容体を介した活性化シグナルとそれを制御する抑制性シグナルとの正負のバランスによって適切に調節されているが、抑制型免疫受容体の機能は未だ不明な点が多い。本研究では抑制型免疫受容体が内因性脂質ならびに結核菌由来の脂質成分をリガンドとして認識することを見出し、そのリガンド構造についても同定することに成功した。結核菌感染において抑制性受容体欠損マウスにおいてT細胞応答が増強されることが明らかになった。以上から、この抑制型受容体の認識を阻害することでワクチンの作用を向上出来る可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫応答は活性化シグナルとそれを制御する抑制性シグナルとの正負のバランスによって適切に調節されているが、抑制化シグナルを担っている抑制型免疫受容体の機能は未だ不明な点が多い。本研究では、抑制型受容体の内因性脂質リガンドならびに結核菌由来の脂質リガンド構造の同定に成功した。また結核菌感染動物モデルにおいて、野生型と比較して抑制型受容体欠損マウスでT細胞応答が増強されることが明らかになった。以上から、この抑制型受容体の認識を阻害することで免疫応答を増強させる新たな免疫チェックポイント阻害剤の可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Weizmann Institute of Science(イスラエル)
• [国際共同研究] Victoria University of Wellington(ニュージーランド)
• [雑誌論文] The SARS-CoV-2 Lambda variant exhibits enhanced infectivity and immune resistance (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Izumi、Kosugi Yusuke、Wu Jiaqi、other 17 authors、Saito Akatsuki、Nakagawa So、Sato Kei
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 2 ページ: 110218-110218
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110218
  • NAID: 120007183813
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resistance of SARS-CoV-2 variants to neutralization by antibodies induced in convalescent patients with COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaku Y, Kuwata T, Zahid HM, Hashiguchi T, Noda T, Kuramoto N, Biswas S, Matsumoto K, Shimizu M, Kawanami Y, Shimura K, Onishi C, Muramoto Y, Suzuki T, Sasaki J, Nagasaki Y, Minami R, Motozono C, Toyoda M, Takahashi H, Kishi H, Fujii K, Tatsuke T, Ikeda T, Maeda Y, Ueno T, Koyanagi Y, Iwagoe H, Matsushita S.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 2 ページ: 109385-109385
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Motozono Chihiro、Toyoda Mako、Zahradnik Jiri、Saito Akatsuki、Other 19 authors、Ikeda Terumasa、Nakagawa So、Ueno Takamasa、Sato Kei
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 29 号: 7 ページ: 1124-1136
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.06.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Trehalose diamide glycolipids augment antigen-specific antibody responses in a Mincle-dependent manner. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lynch, AT., Motozono, C., Foster, AJ., Kodar, K., Dangerfield, EM., Yamasaki, S., Wedlock, DN., Timmer, MSM., Stocker, BL.
  • 雑誌名: Bioorg Chem. 巻: 110 ページ: 104747-104747
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.104747
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The effects of 5‐OP‐RU stereochemistry on its stability and MAIT‐MR1 axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Takuro、Motozono Chihiro、Hattori Akira、Kakeya Hideaki、Yamasaki Sho、Oishi Shinya、Ohno Hiroaki、Inuki Shinsuke
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 22 号: 4 ページ: 672-678
  • DOI: 10.1002/cbic.202000466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Agonistic or antagonistic mucosal-associated invariant T (MAIT) cell activity is determined by the 6-alkylamino substituent on uracil MR1 ligands (2020)
  • 著者名/発表者名: Braganza Chriselle D.、Motozono Chihiro、Sonoda Koh-Hei、Yamasaki Sho、Shibata Kensuke、Timmer Mattie S. M.、Stocker Bridget L.
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: in press 号: 39 ページ: 529-5294
  • DOI: 10.1039/d0cc00247j
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo delivery of an exogenous molecule into murine T lymphocytes using a lymphatic drug delivery system combined with sonoporation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Shirai Y, Motozono C, Kanzaki H, Mori S, Kodama T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: - 号: 4 ページ: 1025-1031
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interstitial-resident memory CD8+ T cells sustain frontline epithelial memory in the lung. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamura, S., Kato, S., Motozono, C., Shimaoka, T., Ueha, S., Matsuo, K., Miyauchi, K., Masumoto, T., Katsushima, A., Nakayama, T., Tomura, M., Matsushima, K., Kubo, M. & Miyazawa, M.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 216 号: 12 ページ: 2736-2747
  • DOI: 10.1084/jem.20190557
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The effect of MR1 ligand glycol-analogues on mucosal-associated invariant T (MAIT) cell activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Braganza, CD., Shibata, K., Fujiwara, A., Motozono, C., Sonoda, KH., Yamasaki, S., Stocker, BL., Timmer, MSM.
  • 雑誌名: Org Biomol Chem. 巻: 17 号: 40 ページ: 8992-9000
  • DOI: 10.1039/c9ob01436e
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of membrane phospholipid asymmetry by Notch-mediated flippase expression controls the number of intraepithelial TCRαβ+CD8αα+ T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishifune C, Tsukumo S, Maekawa Y, Hozumi K, Chung D, Motozono C, Yamasaki S, Nakano H, Yasutomo K.
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: - 号: 5 ページ: e3000262-e3000262
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000262
  • NAID: 120006812006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SARS-CoV-2 spike L452R and Y453F variants confer escape from immunodominant HLA-A24-restricted T cell recognition (2021)
  • 著者名/発表者名: Motozono C, Hamana H, Udaka K, Kishi H, Ueno T
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 新型コロナウイルス L452R変異はHLA-A24拘束性T細胞の認識から逃避する (2021)
  • 著者名/発表者名: 本園千尋、浜名洋、Isaac Ngare、豊田真子、Toong Seng Ta、宇高恵子、岸裕幸、佐藤佳、上野貴将
  • 学会等名: 第68回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] フローサイトメトリーを基盤とした新型コロナウイルス特異的T細胞の検出と機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本園千尋，Isaac Ngare，上野貴将
  • 学会等名: 第31回日本サイトメトリー学会学術集会
• [学会発表] 抑制型免疫受容体が内因性脂質変化を感知して誘導する免疫応答制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本園 千尋、鳥越 祥太、西村 直矢、森田 真也、宮本 智文、山﨑 晶
  • 学会等名: 第36回 日本DDS会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Capturing and identification of MR1-binding molecules using unfolded MR1 protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: C. Motozono, HS. Ismanto, K. Shibata, and S. Yamasaki.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, December 11-13, 2019, Shizuoka, Japan
• [備考] 熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター感染免疫学分野
  • URL: https://caids-kumamoto-u.wixsite.com/ueno-lab
• [備考] 熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター予防開発部門感染免疫学分野
  • URL: https://caids-kumamoto-u.wixsite.com/ueno-lab
• [備考] 大阪大学微生物病研究所分子免疫制御分野
  • URL: http://molimm.biken.osaka-u.ac.jp