iNKT細胞消失マウスの発見に基づくiNKT細胞分化の新規分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 19K07624
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石川 絵里 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (20546478)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: iNKT細胞分化 / セリンスレオニンキナーゼ / TCRシグナル

研究開始時の研究の概要

我々はインバリアントナチュラルキラーT (iNKT)細胞のみが消失するシグナル分子欠損マウスを見出した。また、プロテオミクス解析により、この分子の基質候補分子の1つとして、リンパ球分化に寄与することが知られている転写因子が同定された。この独自の知見に基づき、当該シグナル分子の上流・下流を同定し消失のメカニズムを解明することにより、iNKT細胞分化に至る未解明な分子機構を明らかにする。また、以前我々の研究室で初めて樹立した末梢T細胞特異的Cre発現マウスを用いて当該分子を欠損させたマウスを解析することで、iNKT細胞の分化と末梢での維持・活性化におけるシグナルが異なるか否かを明らかにする。

研究成果の概要

iNKT細胞のみが消失するT細胞特異的プロテインキナーゼD (PKD) 欠損マウスの発見に基づき、iNKT細胞分化の新規分子機構の解明を目指し本研究を行なった。
PKD欠損iNKT細胞では分化に必須の転写因子PLZFの発現が減弱しており、PKD欠損マウスへのPLZF Tgの導入によりiNKT細胞が回復した。また、PKDの基質として別の転写因子を同定し、当該分子のリン酸化不能型変異体ノックインマウスではiNKT細胞が有意に減少することが明らかとなった。以上の結果から、PKDは直接転写因子を制御し、PLZFの発現誘導を介してiNKT細胞分化に寄与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

iNKT細胞の分化には転写因子PLZFの発現が必須であることが知られているが、TCRからPLZF発現に至るシグナル経路の詳細は未だ明らかになっていない。また、PKDは細胞質のみでなく核にも局在することが知られているが、核における機能に関しては未だ不明な点が多い。
本研究で得られた成果は、核におけるPKDの重要性を明らかにすると共に、PKDがTCR下流で転写因子のリン酸化を介してPLZFの発現を誘導しiNKT細胞分化を制御するという、iNKT細胞分化の新たな分子機構の存在を強く示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Protein Kinase D2 drives chylomicron-mediated lipid transport in the intestine and promotes obesity (2021)
  • 著者名/発表者名: Jonathan Trujillo-Viera, Rabih El-Merahbi, Vanessa Schmidt, Till Karwen, Angel Loza-Valdes, Akim Strohmeyer, Saskia Reuter, Minhee Noh, Magdalena Wit, Izabela Hawro, Sabine Mocek, Christina Fey, Alexander E Mayer, Mona C Loffler, Ilka Wilhelmi, Marco Metzger, Eri Ishikawa, Sho Yamasaki, Monika Rau, Andreas Geier et al.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 13 号: 5
  • DOI: 10.15252/emmm.202013548
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of Protein Kinase D3 Promotes Liver Fibrosis in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang Shuya、Liu Huan、Yin Meimei、Pei Xiuying、Hausser Angelika、Ishikawa Eri、Yamasaki Sho、Jin Zheng Gen
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press 号: 5 ページ: 1717-1734
  • DOI: 10.1002/hep.31176
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] セリンスレオニンキナーゼPKDによるiNKT細胞分化制御機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石川絵里、山崎晶
  • 学会等名: 第30回Kyoto T Cell Conference
• [学会発表] Deciphering molecular link between kinases and transcription factors during iNKT cell development (2021)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA Eri, YAMASAKI Sho
  • 学会等名: 第50回 日本免疫学会総会・学術集会