IL-27による免疫抑制作用の生体内時空間的解析

• 研究課題/領域番号: 19K07627
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 吉田 裕樹 佐賀大学, 医学部, 教授 (40260715)
• 研究分担者: 三宅 靖延 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10392143)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: IL-27 / 免疫抑制 / 代謝性疾患 / 治療薬 / マクロファージ / 樹状細胞 / IL-10 / サイトカイン / 時空間 / レポーターマウス / 免疫制御

研究開始時の研究の概要

IL-27は免疫抑制作用を持つサイトカインで、感染や自己免疫病態、あるいは自然炎症などを抑制する。また、IL-27は2型自然リンパ球(ILC2)の活性化を抑制し、引き続くアレルギー病態を抑制する。これらのことは、IL-27がさまざまな生理・病理的局面で生体反応を制御していることを示している。IL-27は主として活性化したマクロファージや樹状細胞から産生されるが、マラリア原虫感染マウスにおいては、特定のCD4陽性T細胞からも産生される。これらを踏まえ、本研究では、IL-27による免疫・炎症抑制機能を包括的に解明することを目的とする。

研究成果の概要

IL-27は免疫抑制作用を持ち、マクロファージや樹状細胞から産生される。IL-27レポーターマウスにLPSを投与すると、脾臓樹状細胞＞＞脾臓マクロファージでIL-27発現が見られた。試験管内LPS刺激ではいずれの細胞でもIL-27の産生が認められず、生体内での追加刺激の必要性を示唆している。マクロファージ、および樹状細胞特異的IL-27欠損マウスを作成し、敗血症モデルに供した。IL-27を全細胞で欠損するマウスはLPSに対する感受性が野生型マウスに比べ亢進した。これに比べ、細胞種特異的欠損マウスはいずれも野生型と全欠損マウスの中間程度の致死率を示し、それぞれの産生細胞の重要性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IL-27は、免疫・炎症抑制作用を示すサイトカインであり、主として、活性化したマクロファージや樹状細胞が産生するとされてきた。IL-27には、感染に伴う炎症や自己免疫性の炎症、獲得免疫系を抑制する作用がある。さらに、自然炎症を抑制することにより代謝性疾患に対しても治療効果を示す。これらにより、新規免疫抑制薬・抗炎症薬、あるいは全く新しい代謝性疾患に対する治療薬としての応用が期待されている。近年IL-27がT細胞により産生されることや、神経細胞に恒常的に作用することが明らかにされ、IL-27の産生細胞やその動態、産生条件などを解明することで、治療応用に至る重要な情報がもたらされる。

研究成果

• [雑誌論文] Stage-specific de novo synthesis of very long chain dihydroceramides confers dormancy to Entamoeba parasites (2021)
  • 著者名/発表者名: Fumika Mi-ichi Kazutaka Ikeda Hiroshi Tsugawa Sharmina Deloer Hiroki Yoshida Makoto Arita
  • 雑誌名: mSphere 巻: 6 号: 2 ページ: 00174-21
  • DOI: 10.1128/msphere.00174-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cholesterol 25-hydroxylase is a metabolic switch to constrain T cell?mediated inflammation in the skin (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H.、Nomura H.、Iriki H.、Kubo A.、Isami K.、Mikami Y.、Mukai M.、Sasaki T.、Yamagami J.、Kudoh J.、Ito H.、Kamata A.、Kurebayashi Y.、Yoshida H.、Yoshimura A.、Sun H. W.、Suematsu M.、O’Shea J. J.、Kanno Y.、Amagai M.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 6 号: 64
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abb6444
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TREM2 is a receptor for non-glycosylated mycolic acids of mycobacteria that limits anti-mycobacterial macrophage activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iizasa, E., Chuma, Y., Uematsu, T., Kubota, M., Kawaguchi, H., Umemura, M., Toyonaga, K., Kiyohara, H., Yano, I., Colonna, M., Sugita, M., Matsuzaki, G., Yamasaki, S., Yoshida, H., Hara, H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2299-2314
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22620-3
  • NAID: 120007170570
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The dynamics of ultrastructural changes during Entamoeba invadens encystation (2020)
  • 著者名/発表者名: Mousa, E. A. A. Sakaguchi, M. Nakamura, R. Abdella, O. H. Yoshida, H. Hamano, S. Mi-Ichi, F.
  • 雑誌名: Parasitology 巻: 147 号: 12 ページ: 1305-1312
  • DOI: 10.1017/s0031182020001079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Apoptosis is involved in maintaining the character of the midbrain and the diencephalon roof plate after neural tube closure (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, Y. Yamaguchi, Y. Hamachi, M. Nonomura, K. Muramatsu, Y. Yoshida, H. Miura, M.
  • 雑誌名: Dev Biol 巻: 468 号: 1-2 ページ: 101-109
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2020.09.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypericum erectum alcoholic extract inhibits Toxoplasma growth and Entamoeba encystation: an exploratory study on the anti-protozoan potential. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinjyo N, Nakayama H, Ishimaru K, Hikosaka K, Mi-Ichi F, Norose K, Yoshida H.
  • 雑誌名: J Nat Med 巻: 74 号: 1 ページ: 294-305
  • DOI: 10.1007/s11418-019-01369-6
  • NAID: 40022130373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation and IL-10 production of specific CD4+ T cells are regulated by IL-27 during chronic infection with Plasmodium chabaudi. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sukhbaatar O, Kimura D, Miyakoda M, Nakamae S, Kimura K, Hara H, Yoshida H, Inoue SI, Yui K.
  • 雑誌名: Parasitol Int. 巻: 74 ページ: 101994-101994
  • DOI: 10.1016/j.parint.2019.101994
  • NAID: 120006988377
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of Entamoeba histolytica adenosine 5′-phosphosulfate (APS) kinase; validation as a target and provision of leads for the development of new drugs against amoebiasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Mi-ichi Fumika, Ishikawa Takeshi, Tam Vo Kha, Deloer Sharmina, Hamano Shinjiro, Hamada Tsuyoshi, Yoshida Hiroki
  • 雑誌名: PLOS Neglected Tropical Diseases 巻: 13 号: 8 ページ: e0007633-e0007633
  • DOI: 10.1371/journal.pntd.0007633
  • NAID: 120006988415
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unique Features of Entamoeba Sulfur Metabolism; Compartmentalization, Physiological Roles of Terminal Products, Evolution and Pharmaceutical Exploitation (2019)
  • 著者名/発表者名: Mi-Ichi, F. Yoshida, H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 19 ページ: 4679-4679
  • DOI: 10.3390/ijms20194679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of lipophilic ligands of Siglec5 and -14 that modulate innate immune responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Suematsu, R. Miyamoto, T. Saijo, S. Yamasaki, S. Tada, Y. Yoshida, H. Miyake, Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 45 号: 45 ページ: 16776-16788
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009835
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] サイトカインによる疼痛制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田裕樹
  • 学会等名: 第51回日本慢性疼痛学会
  • 招待講演
• [学会発表] シアル酸認識受容体Sigleの新規脂溶性リガンドの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田裕樹 末松梨絵 三宅靖延
  • 学会等名: 第6回日本骨免疫学会大会
• [学会発表] Entamoebaシスト形成に伴う形態変化の経時的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: Mousa, E.A.A., 坂口美亜子 中村梨沙 吉田裕樹 濱野真二郎 見市文香
  • 学会等名: 第90回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] Transient IL-27 blockade enhances CD4+ T cell memory and protection against malaria (2021)
  • 著者名/発表者名: Macalinao, M.L.M., Inoue, S-I., Tsogtsaikhan, S., Bayarsaikhan, G., Jian, J-Y., Kimura, K., Hafalla Julius, C., Yoshida, H., Kimura, D., Yui, K.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会
• [学会発表] IL-27 inhibits the generation and/or maitenance of Plasmodium-specific memory CD4+ T cells during malaria infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Macalinao, M.L.M., Inoue, S-I., Tsogtsaikhan, S., Bayarsaikhan, G., Jian, J-Y., Kimura, K., Fernandez-Ruiz, D., Heath, W.R., Hafalla Julius, C., Yoshida, H., Kimura, D., Yui, K.
  • 学会等名: 第90回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] 赤痢アメーバ“硫酸活性化”第2酵素を標的とする阻害剤の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 見市文香 石川岳志 Vo kha Tam Sharmina Deloer 濱野真二郎 吉田裕樹
  • 学会等名: 第89回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] Identification of novel lipophilic ligands of Siglec receptors that modulate innate immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Miyake Rie Suematsu Hiroki Yoshida
  • 学会等名: The 8th annual meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] IL-27 plays an important role in anti-desmoglein 3 antibody production in pemphigus vulgaris mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Aki Kamata Hayato Takahashi Hiroki Yoshida Jun Yamagami Masayuki Amagai
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] トキソプラズマ慢性感染におけるストレスと免疫応答の相互作用ー漢方「瀉心湯」の効果に注目して (2019)
  • 著者名/発表者名: 新庄記子 彦坂健児 野呂瀬一美 吉田裕樹
  • 学会等名: 第84回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] 歯周病菌による免疫抑制型受容体を介した免疫回避 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田裕樹 三宅靖延
  • 学会等名: 第5回日本骨免疫学会
• [学会発表] Novel immune evasion strategy of P. gingivalis via inhibitory receptor, Siglec (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Yoshida Yasunobu Miyake
  • 学会等名: The 18th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] The Role of IL-27 in Pain due to Hip Osteoarthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoki Sonohata Hiroki Yoshida Yasunobu Miyake Rie Suematsu Masaru Kitajima Shunsuke Kawano Masaaki Mawatari
  • 学会等名: ORS 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 佐賀大学医学部免疫学のホームページです
  • URL: http://mcis-sagamed.info/
• [産業財産権] 抗体依存性自己免疫疾患における自己抗体産生を抑制する阻害薬 (2020)
  • 発明者名: 吉田裕樹、ほか
  • 権利者名: 吉田裕樹、ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-214253
  • 出願年月日: 2020