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RNF43によるWnt受容体ユビキチン化の分子メカニズムの解明と治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19K07633
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

築山 忠維  北海道大学, 医学研究院, 助教 (20399819)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードRNF43 / Wnt / p53 / tumorigenesis / ubiquitin / 発がん / リン酸化 / 多段階発がん / シグナルクロストーク / ユビキチン化 / 大腸がん / Fzd / がん治療 / multistep tumorigenesis / crosstalk / Ras / FGF / がん / 組織修復
研究開始時の研究の概要

申請者らは、幹細胞特異的ユビキチンリガーゼであるRNF43がp53経路を抑制すること、Wnt受容体のFzdを分解すること、がん抑制遺伝子として機能していること、その遺伝子変異によってがん遺伝子へと転換することを報告してきた。しかしRNF43は比較的最近発見された分子であり、その機能にはまだ不明な点が多い。本研究では、RNF43によるp53経路とWntシグナルを調節する分子メカニズムを詳細に解明し、また解明したメカニズムを応用して組織修復と関連した新たながん治療法の確立をめざす。

研究成果の概要

本課題においては、RNF43のリン酸化スイッチによるWntシグナル経路の調節機構の解明と、RNF43の遺伝子変異が発がんに関与する分子メカニズムの解明を中心とした研究を行った。 その中で、RNF43のリン酸化スイッチによるWntシグナル経路の調節と発がんへの関与について論文としてNature Communications誌に報告した。またBioEssays誌から依頼を受け、Wnt受容体の調節機構と発がんについての総説を執筆した。さらにメディアでは複数のテレビニュースやがん治療特集番組において研究結果が紹介されたことから、本研究は国内外において一定の評価を得たと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸がんは死者数の上位3位以内を占め、また国民の約1割が生涯において大腸がんと診断されることから、日本の医療に大きなインパクトを与えている疾患といえる。また大腸がんは、左側に発生する比較的予後の良いタイプと、右側に発生する予後の悪いタイプに分けられる。本研究で焦点を当てたユビキチン化酵素RNF43の遺伝子変異は左側では殆ど見られないが、右側のがんではこの左側での遺伝子変異とは相互排他的に高頻度に観察される。しかし、その発がんにおける分子的詳細は明らかになっていなかった。本研究にて得られた結果は、予後の悪い右側大腸がんの発症機序を理解した上で、今後の治療方針を決定する上での大きな知見となった。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2023 2022 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (10件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 3件、 招待講演 4件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] オーストリアバイオテクノロジー研究所(オーストリア)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] 基礎科学研究院(韓国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Turin(イタリア)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] オーストリア・バイオテクノロジー研究所(オーストリア)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] University of Turin(イタリア)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] オーストリアバイオテクノロジー研究所(オーストリア)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] IMBA(オーストリア)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Wnt/β-Catenin Signaling Stabilizes Hemidesmosomes in Keratinocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Kosumi Hideyuki、Watanabe Mika、Shinkuma Satoru、Nohara Takuma、Fujimura Yu、Tsukiyama Tadasuke、Donati Giacomo、Iwata Hiroaki、Nakamura Hideki、Ujiie Hideyuki、Natsuga Ken
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: 142 号: 6 ページ: 1576-1586.e2

    • DOI

      10.1016/j.jid.2021.10.018

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Post‐translational Wnt receptor regulation: Is the fog slowly clearing?2021

    • 著者名/発表者名
      Tsukiyama Tadasuke、Koo Bon‐Kyoung、Hatakeyama Shigetsugu
    • 雑誌名

      BioEssays

      巻: 43 号: 4 ページ: 2000297-2000297

    • DOI

      10.1002/bies.202000297

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A phospho-switch controls RNF43-mediated degradation of Wnt receptors to suppress tumorigenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Tsukiyama Tadasuke、Zou Juqi、Kim Jihoon、Ogamino Shohei、Shino Yuki、Masuda Takamasa、Merenda Alessandra、Matsumoto Masaki、Fujioka Yoichiro、Hirose Tomonori、Terai Sayuri、Takahashi Hidehisa、Ishitani Tohru、Nakayama Keiichi I.、Ohba Yusuke、Koo Bon-Kyoung、Hatakeyama Shigetsugu
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 号: 1 ページ: 1-16

    • DOI

      10.1038/s41467-020-18257-3

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The role of Mediator and Little Elongation Complex in transcription termination2020

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Ranjan A, Chen S, Suzuki H, Shibata M, Hirose T, Hirose H, Sasaki K, Abe R, Chen K, He Y, Zhang Y, Takigawa I, Tsukiyama T, Watanabe M, Fujii S, Iida M, Yamamoto J, Yamaguchi Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Nakayama KI, Washburn P, Saraf A, Florens L, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Hatakeyama S
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 号: 1 ページ: 1-20

    • DOI

      10.1038/s41467-020-14849-1

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 多段階発がんにおけるRNF43遺伝子変異の意義2023

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      北海道がん若手研究者交流会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Wnt receptor regulation and maintaining homeostasis2023

    • 著者名/発表者名
      Tadasuke Tsukiyama
    • 学会等名
      CGE International Seminar Series 2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Wnt受容体調節の破綻が多段階発がん過程で果たす複雑な役割2022

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      第59回日本生化学会北海道支部例会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Wnt 受容体調節の破綻が多段階発がん過程で果たす複雑な役割2022

    • 著者名/発表者名
      築山忠維・畠山鎮次
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] A role of RNF43 other than Wnt receptor regulation in oncogenesis (poster)2022

    • 著者名/発表者名
      Tadasuke Tsukiyama
    • 学会等名
      Wnt 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A role of RNF43 other than Wnt receptor regulation in oncogenesis (oral)2022

    • 著者名/発表者名
      Tadasuke Tsukiyama
    • 学会等名
      Wnt 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Wnt受容体の発現調節異常と発がん機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      築山忠維、石谷太、高橋秀尚、松本雅記、大場雄介、中山敬一、Koo Bonkyoung、畠山鎮次
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Wnt receptor regulation2021

    • 著者名/発表者名
      築山忠維
    • 学会等名
      Wnt研究会2021
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 単一遺伝子変異による多段階発がんの起動と完成2020

    • 著者名/発表者名
      築山忠維・石谷太・畠山鎮次
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 幹細胞特異的ユビキチンリガーゼRNF43の遺伝子変異による多段階発がんステップの起動と完成2019

    • 著者名/発表者名
      築山忠維・石谷太・畠山鎮次
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] RNF43の遺伝子変異は多段階発がんステップにおいてWntとp53経路の変異を代償する2019

    • 著者名/発表者名
      築山忠維・篠裕輝・寺井小百合・高橋秀尚・BK Koo・石谷太・畠山鎮次
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 北海道大学大学院医学研究院医化学教室

    • URL

      https://hokudai-ikagaku.jp

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
  • [備考] 大腸がん発症のスイッチを発見~一度壊れた遺伝子にがん抑制効果を回復させる~

    • URL

      https://www.hokudai.ac.jp/news/2020/09/post-723.html

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [備考] Molecular basis underlying colorectal cancer ~

    • URL

      https://www.global.hokudai.ac.jp/blog/molecular-basis-underlying-colorectal-cancer-revealed/

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-01-30  

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