p53経路の破綻による腫瘍悪性化の解明と分子標的治療への応用

• 研究課題/領域番号: 19K07645
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん抑制遺伝子 / p53 / 長鎖非コードRNA / TP53

研究開始時の研究の概要

p53は悪性腫瘍で最も高頻度に変異しているが，「がん抑制遺伝子」であるためp53を分子標的とした治療薬の開発は遅れている．本研究ではp53による転写ネットワークの全貌を解明し，p53による細胞死誘導に相互作用する経路を探索して，変異型p53と合成致死(synthetic lethality)に関与する経路および正常型p53によるアポトーシス誘導を増強する経路を明らかにして，そのメカニズム解明および革新的な根本的治療の開発につながる研究を展開する．また，p53変異をもつ腫瘍で発現上昇している標的遺伝子などを同定し，癌治療に有望な分子標的阻害薬の開発につながる基礎研究を展開する．

研究成果の概要

p53はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に変異しているが，「がん抑制遺伝子」であるためp53経路をターゲットとした抗がん剤の開発は遅れている．p53による転写ネットワークの全貌を解明することは，そのゲノム情報にもとづいたがん治療に有望な分子標的治療薬の開発につながる．
lncRNAであるNEAT1がp53の直接的な転写標的であることを明らかにした．長鎖非コードRNAであるlnc53ACの発現はp53を翻訳レベルあるいは翻訳後修飾に影響を及ぼしp53タンパク発現減少に関与していることを明らかにした．

研究成果の学術的意義や社会的意義

NEAT1は正常型p53遺伝子が存在する場合にのみ腫瘍抑制作用を発揮し，逆に，p53の機能が正常でない場合には，NEAT1ががんの進行を促進する可能性さえあることがわかった．がんにおけるNEAT1の役割を解明する重要な手がかりとなる．
大腸がんにおけるlnc53AC高発現群は，全生存率のみならず，無病生存率，疾患特異的生存率，無増悪生存率においても有意に予後不良であり，p53活性を制御するoncogenic lncRNAであることを明らかにした．lnc53ACは新しい分子標的治療薬の有力候補となる可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] MYEOV overexpression induced by demethylation of its promoter contributes to pancreatic cancer progression via activation of the folate cycle/c-Myc/mTORC1 pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Tange S, Hirano T, Idogawa M, Hirata E, Imoto I, Tokino T
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 23 号: 1 ページ: 85-85
  • DOI: 10.1186/s12885-022-10433-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiomics identifies the link between intratumor steatosis and the exhausted tumor immune microenvironment in hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Murai Hiroki、Kodama Takahiro、Maesaka Kazuki、Tanaka Satoshi、Mita Eiji、Ohkawa Kazuyoshi、Hikita Hayato、Sakamori Ryotaro、Tatsumi Tomohide、Eguchi Hidetoshi、Morii Eiichi、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 77 号: 1 ページ: 77-91
  • DOI: 10.1002/hep.32573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individualized circulating tumor <scp>DNA</scp> monitoring in head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogo Ryunosuke、Manako Tomomi、Iwaya Takeshi、Nishizuka Satoshi、Hiraki Hayato、Sasaki Yasushi、Idogawa Masashi、Tokino Takashi、Koide Ayaka、Komune Noritaka、Yasumatsu Ryuji、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: - 号: 21 ページ: 3960-3968
  • DOI: 10.1002/cam4.4726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation Analysis of Radioresistant Early-Stage Cervical Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Oike Tae、Sekiguchi Yoshihito、Yoshimoto Yuya、Oike Takahiro、Ando Ken、Gu Wenchao、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Iwase Akira、Ohno Tatsuya
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.3390/ijms23010051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DLEU1 promotes oral squamous cell carcinoma progression by activating interferon-stimulated genes (2021)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Yui、Niinuma Takeshi、Kitajima Hiroshi、Nishiyama Koyo、Maruyama Reo、Ishiguro Kazuya、Toyota Mutsumi、Yamamoto Eiichiro、Kai Masahiro、Yorozu Akira、Sekiguchi Shohei、Ogi Kazuhiro、Dehari Hironari、Idogawa Masashi、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Miyazaki Akihiro、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20438-20438
  • DOI: 10.1038/s41598-021-99736-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early dynamics of circulating tumor DNA predict chemotherapy responses for patients with esophageal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Fujisawa , Takeshi Iwaya, Fumitaka Endo, Masashi Idogawa, Noriyuki Sasaki, Hayato Hiraki, Shoichiro Tange, Tomomi Hirano, Yuka Koizumi , Masakazu Abe, Tomoko Takahashi, Mizunori Yaegashi , Yuji Akiyama, Mari Masuda, Akira Sasaki, Fumiaki Takahashi, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino, Satoshi S Nishizuka
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42(10) 号: 10 ページ: 1239-1249
  • DOI: 10.1093/carcin/bgab088
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dead or alive? Pitfall of survival analysis with TCGA datasets (2021)
  • 著者名/発表者名: Idogawa Masashi、Koizumi Masayo、Hirano Tomomi、Tange Shoichiro、Nakase Hiroshi、Tokino Takashi
  • 雑誌名: Cancer Biology &amp; Therapy 巻: 22 号: 10-12 ページ: 527-528
  • DOI: 10.1080/15384047.2021.1979845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of functional liver organoids on combining hepatocytes and cholangiocytes with hepatobiliary connections ex vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu Naoki、Ichinohe Norihisa、Sasaki Yasushi、Itoh Tohru、Sudo Ryo、Yamaguchi Tomoko、Katsuda Takeshi、Ninomiya Takafumi、Tokino Takashi、Ochiya Takahiro、Miyajima Atsushi、Mitaka Toshihiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3390-3401
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23575-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ALK-positive atypical Spitz tumour with conspicuous rosette-like structures (2021)
  • 著者名/発表者名: Minowa Tomoyuki、Hida Tokimasa、Horimoto Kohei、Kato Junji、Kamiya Takafumi、Sugita Shintaro、Idogawa Masashi、Saida Toshiaki、Hasegawa Tadashi、Tokino Takashi、Uhara Hisashi
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 31 号: 2 ページ: 256-258
  • DOI: 10.1684/ejd.2021.3997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analyses of a secondary poroma and trichoblastoma in a HRAS-mutated sebaceous nevus (2021)
  • 著者名/発表者名: Minowa, Tomoyuki ; Kamiya, Takafumi ; Hida, Tokimasa ; Okura, Masae ; Kato, Junji ; Idogawa, Masashi ; Tange, Shoichiro ; Hirano, Tomomi ; Tokino, Takashi ; Uhara, Hisashi,
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 8 ページ: 1268-1272
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent Tumor Burden Monitoring of Esophageal Squamous Cell Carcinoma With Circulating Tumor DNA Using Individually Designed Digital Polymerase Chain Reaction (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwaya Takeshi、Endo Fumitaka、Takahashi Fumiaki、Tokino Takashi、Sasaki Yasushi、Nishizuka Satoshi S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 160 号: 1 ページ: 463-465
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.09.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interactive Web-based Graphs of Coronavirus Disease 2019 Cases and Deaths per Population by Country (2020)
  • 著者名/発表者名: Idogawa Masashi、Tange Shoichiro、Nakase Hiroshi、Tokino Takashi
  • 雑誌名: Clinical Infectious Diseases 巻: 71 号: 15 ページ: 902-903
  • DOI: 10.1093/cid/ciaa500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of KRAS and SMAD4 mutations in formalin‐fixed paraffin‐embedded tissues as a biomarker for pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokose Takahiro、Kitago Minoru、Matsuda Sachiko、Sasaki Yasushi、Masugi Yohei、Nakamura Yuki、Shinoda Masahiro、Yagi Hiroshi、Abe Yuta、Oshima Go、Hori Shutaro、Yusuke Fujita、Nakano Yutaka、Endo Yutaka、Abe Kodai、Tokino Takashi、Kitagawa Yuko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 6 ページ: 2174-2182
  • DOI: 10.1111/cas.14425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing of 79 xenografts as a potential approach for the identification of genetic variants associated with sensitivity to cytotoxic anticancer drugs (2020)
  • 著者名/発表者名: Udagawa Chihiro、Sasaki Yasushi、Tanizawa Yasuhiro、Suemizu Hiroshi、Ohnishi Yasuyuki、Nakamura Yasukazu、Tokino Takashi、Zembutsu Hitoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 9 ページ: e0239614-e0239614
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0239614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of gene mutations in the Wnt signaling pathway in traditional serrated adenomas of the colon and rectum (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, H. Sawada, T. Kaizaki, Y. Ota, R. Suzuki, H. Yamamoto, E. Aoki, H. Eizuka, M. Hasatani, K. Takahashi, N. Inagaki, S. Ebi, M. Kato, H. Kubota, E. Kataoka, H. Takahashi, S. Tokino, T. Minamoto, T. Sugai, T. Sasaki, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 2 ページ: e0229262-e0229262
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated genetic and epigenetic analysis of cancer‐related genes in non‐ampullary duodenal adenomas and intramucosal adenocarcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Ota R、Sawada T、Tsuyama S、Sasaki Y、Suzuki H、Kaizaki Y、Hasatani K、Yamamoto E、Nakanishi H、Inagaki S、Tsuji S、Yoshida N、Doyama H、Minato H、Nakamura K、Kasashima S、Kubota E、Kataoka H、Tokino T、Yao T、Minamoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 252 号: 3 ページ: 330-342
  • DOI: 10.1002/path.5529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aggressive variant of splenic marginal zone lymphoma characterized using a cancer panel test and treated with rituximab-containing chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro Kazuya、Sasaki Yasushi、Takagi Yoshitake、Niinuma Takeshi、Suzuki Hiromu、Tokino Takashi、Hayashi Toshiaki、Takahashi Tohru、Igarashi Tetsuyuki、Matsuno Yoshihiro
  • 雑誌名: Medicine 巻: 99 号: 35 ページ: e21938-e21938
  • DOI: 10.1097/md.0000000000021938
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation profiling of uterine cervical cancer patients treated with definitive radiotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Yuya、Sasaki Yasushi、Murata Kazutoshi、Noda Shin-ei、Miyasaka Yuhei、Hamamoto Junko、Furuya Mio、Hirato Junko、Suzuki Yoshiyuki、Ohno Tatsuya、Tokino Takashi、Oike Takahiro、Nakano Takashi
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 159 号: 2 ページ: 546-553
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.08.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic analyses of mosaic neurofibromatosis type 1 with giant caf?‐au‐lait macule, plexiform neurofibroma and multiple melanocytic nevi (2020)
  • 著者名/発表者名: Hida Tokimasa、Idogawa Masashi、Okura Masae、Sugita Shintaro、Sugawara Taro、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Yamashita Toshiharu、Uhara Hisashi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 号: 6 ページ: 658-662
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15327
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurofibromatosis type 1 without cutaneous neurofibromas: a rare genotype-phenotype correlation? (2020)
  • 著者名/発表者名: Hida Tokimasa、Idogawa Masashi、Ishikawa Aki、Mizukami Miyako、Kato Junji、Sumikawa Yasuyuki、Okura Masae、Tokino Takashi、Uhara Hisashi
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 30 号: 5 ページ: 608-609
  • DOI: 10.1684/ejd.2020.3861
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53-induced ARVCF modulates the splicing landscape and supports the tumor suppressive function of p53 (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, N. Idogawa, M. Tange, S. Ohashi, T. Sasaki, Y. Nakase, H. Tokino, T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 10 ページ: 2202-2211
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1133-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy after progression on nivolumab is essential for responders with genetic alterations of driver gene: Review of two recurrent/metastatic oral squamous cell carcinoma patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogi, K. Kobayashi, J. Nakagaki, T. Okamoto, J. Koike, K. Hirokawa, N. Someya, M. Sakamoto, H. Takada, K. Tokino, T. Sasaki, Y. Hiratsuka, H. Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Oral Oncol 巻: 102 ページ: 104509-104509
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2019.104509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis of multiple pancreatic cancers involves multicentric carcinogenesis and intrapancreatic metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y. Matsuda, S. Sasaki, Y. Masugi, Y. Kitago, M. Yagi, H. Abe, Y. Shinoda, M. Tokino, T. Sakamoto, M. Kitagawa, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 2 ページ: 739-748
  • DOI: 10.1111/cas.14268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic Effect of Long Noncoding RNA NEAT1 Expression Depends on p53 Mutation Status in Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Idogawa, M. Nakase, H. Sasaki, Y. Tokino, T.
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 1 ページ: 4368068-4368068
  • DOI: 10.1155/2019/4368068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal angiomyolipoma (AML) harboring a missense mutation of TSC2 with copy-neutral loss of heterozygosity (CN-LOH) (2019)
  • 著者名/発表者名: Idogawa Masashi、Hida Tokimasa、Tanaka Toshiaki、Ohira Noriaki、Tange Shoichiro、Sasaki Yasushi、Uhara Hisashi、Masumori Naoya、Tokino Takashi、Natori Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 21 号: 4 ページ: 315-319
  • DOI: 10.1080/15384047.2019.1702406
  • 査読あり
• [雑誌論文] UHRF1 depletion and HDAC inhibition reactivate epigenetically silenced genes in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Niinuma Takeshi、Kitajima Hiroshi、Kai Masahiro、Yamamoto Eiichiro、Yorozu Akira、Ishiguro Kazuya、Sasaki Hajime、Sudo Gota、Toyota Mutsumi、Hatahira Tomo、Maruyama Reo、Tokino Takashi、Nakase Hiroshi、Sugai Tamotsu、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 11 号: 1 ページ: 70-70
  • DOI: 10.1186/s13148-019-0668-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic characterization for familial cases with urothelial carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Hirobe M, Adachi Y, Sasaki Y, Tokino T, Masumori N
  • 雑誌名: Int Cancer Conf J 巻: 8 号: 4 ページ: 185-189
  • DOI: 10.1007/s13691-019-00381-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGFR Signaling as a Candidate Therapeutic Target for Cancers Resistant to Carbon Ion Radiotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Darwis, N. D. M. Nachankar, A. Sasaki, Y. Matsui, T. Noda, S. E. Murata, K. Tamaki, T. Ando, K. Okonogi, N. Shiba, S. Irie, D. Kaminuma, T. Kumazawa, T. Anakura, M. Yamashita, S. Hirakawa, T. Kakoti, S. Hirota, Y. Tokino, T. Iwase, A. Ohno, T. Shibata, A. Oike, T. Nakano, T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 18 ページ: 4563-4563
  • DOI: 10.3390/ijms20184563
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 札幌医科大学 ゲノム医科学部門
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/canmol/
• [備考] 札幌医科大学フロンティア医学研究所ゲノム医科学部門
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/canmol/
• [備考] 札幌医科大学医学部フロンティア医学研究所ゲノム医科学部門ホームページ
  • URL: https://web.sapmed.ac.jp/canmol/