化学療法誘導性転移の新規分子機構の解明と予防法の確立

• 研究課題/領域番号: 19K07659
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 関西医科大学 (2021-2022); 金沢大学 (2020); 東京大学 (2019)
• 研究代表者: 坂本 毅治 関西医科大学, 医学部, 教授 (70511418)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 転移 / 化学療法 / がん

研究開始時の研究の概要

近年、抗がん剤投与によりむしろ転移が促進される「化学療法誘導性転移」という概念が提唱され、抗がん剤の治療効果を下げる一因として着目されていが、そのメカニズムの詳細は不明である。そこで本研究では抗がん剤の治療ポテンシャルを最大化するための分子基盤の創造と化学療法誘導性転移の予防法の確立を目指す。

研究成果の概要

細胞傷害性抗がん剤を用いた化学療法によりむしろがん転移が促進される可能性が報告されているが、その詳細なメカニズムは不明である。本研究では、マクロファージでがんの転移を促進することが知られているMint3という分子に着目し、Mint3欠損マウスを用いて化学療法誘導性転移を解析した。その結果、Mint3を欠損させたマウスでは化学療法誘導性転移が抑制されることが明らかとなった。さらなる解析の結果、化学療法により活性化したマクロファージがMint3依存的に肺胞II型上皮細胞に分子Xの発現を誘導し、分子Xががん細胞の転移を促進することで化学療法誘導性転移が誘導されることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、詳細が不明であった化学療法誘導性転移の分子メカニズムの一端が明らかとなった。特に、マクロファージ―肺胞II型上皮細胞―がん細胞の細胞間相互作用が、肺への化学療法誘導性転移に関わることは、臓器特異性をもった化学療法誘導性転移機構があることを解明した点で学術的に重要な発見である。また、Mint3や分子Xを阻害することで化学療法誘導性転移が抑制されることから、術前化学療法時にこれら分子の阻害剤を併用することで、化学療法誘導性転移のリスクを下げる可能性があるため、今後の臨床応用に向けて社会的意義のある研究成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozato Y, Mimori K(28番目）,他26名
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 1 ページ: 111929-111929
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia inducible factor‐1 activator munc‐18‐interacting protein 3 promotes tumour progression in urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Junichi、Ohe Chisato、Tanaka Noritaka、Yoshida Takashi、Saito Ryoichi、Atsumi Naho、Kobayashi Takashi、Kinoshita Hidefumi、Tsuta Koji、Sakamoto Takeharu
  • 雑誌名: Clinical and Translational Discovery 巻: 3 号: 1
  • DOI: 10.1002/ctd2.158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mint3 as a Potential Target for Cooling Down HIF-1α-Mediated Inflammation and Cancer Aggressiveness (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Noritaka、Sakamoto Takeharu
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 11 号: 2 ページ: 549-549
  • DOI: 10.3390/biomedicines11020549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-2hydroxyglutaric acid rewires amino acid metabolism in colorectal cancer via the mTOR-ATF4 axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tabata Sho、Kojima Yasushi、Sakamoto Takeharu、Igarashi Kaori、Umetsu Ko、Ishikawa Takamasa、Hirayama Akiyoshi、Kajino-Sakamoto Rie、Sakamoto Naoya、Yasumoto Ken-ichi、Okano Keiichi、Suzuki Yasuyuki、Yachida Shinichi、Aoki Masahiro、Soga Tomoyoshi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 42 号: 16 ページ: 1294-1307
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02632-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CHIP‐associated mutant ASXL1 in blood cells promotes solid tumor progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaoxiao、Sato Naru、Shimosato Yuko、Wang Teh‐Wei、Denda Tamami、Chang Yu‐Hsuan、Yabushita Tomohiro、Fujino Takeshi、Asada Shuhei、Tanaka Yosuke、Fukuyama Tomofusa、Enomoto Yutaka、Ota Yasunori、Sakamoto Takeharu、Kitamura Toshio、Goyama Susumu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 4 ページ: 1182-1194
  • DOI: 10.1111/cas.15294
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-homophilic interaction of CADM1 promotes organ infiltration of T-cell lymphoma by adhesion to vascular endothelium. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasai Y, Gan SP, Funaki T, Ohashi-Kumagai Y, Tominaga M, Shiu S-J, Suzuki D, Matsubara D, Sakamoto T, Sakurai-Yageta M, Ito T, Murakami Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 5 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1111/cas.15307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of membrane palmitoylated protein 2 (MPP2) in the synaptic molecular complex at the mouse cerebellar glomerulus (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Yamada, Yurika Saitoh, Kiyokazu Kametani, Akio Kamijo, Takeharu Sakamoto, Nobuo Terada
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 巻: 158 号: 5 ページ: 497-511
  • DOI: 10.1007/s00418-022-02137-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural and thermodynamical insights into the binding and inhibition of FIH-1 by the N-terminal disordered region of Mint3. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ten T, Nagatoishi S, Maeda R, Hoshino M, Nakayama Y, Seiki M, Sakamoto T, Tsumoto K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 297 号: 5 ページ: 101304-101304
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101304
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological inhibition of Mint3 attenuates tumour growth, metastasis, and endotoxic shock (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Yuya Fukui, Yasumitsu Kondoh, Kaori Honda, Takeshi Shimizu, Toshiro Hara, Tetsuro Hayashi, Yurika Saitoh, Yoshinori Murakami, Jun-Ichiro Inoue, Shuichi Kaneko, Hiroyuki Osada, Motoharu Seiki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1165-1165
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02701-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β-dependent reprogramming of amino acid metabolism induces epithelial?mesenchymal transition in non-small cell lung cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakasuka Fumie, Tabata Sho, Sakamoto Takeharu, Hirayama Akiyoshi, Ebi Hiromichi, Yamada Tadaaki, Umetsu Ko, Ohishi Maki, Ueno Ayano, Goto Hisatsugu, Sugimoto Masahiro, Nishioka Yasuhiko, Yamada Yasuhiro, Tomita Masaru, Sasaki Atsuo T, Yano Seiji, Soga Tomoyoshi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02323-7
  • NAID: 120007178465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mint3 depletion-mediated glycolytic and oxidative alterations promote pyroptosis and prevent the spread of Listeria monocytogenes infection in macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Uematsu Takayuki、Tsuchiya Kohsuke、Kobayashi Noritada、Seiki Motoharu、Inoue Jun-ichiro、Kaneko Shuichi、Sakamoto Takeharu
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 4 ページ: 404-404
  • DOI: 10.1038/s41419-021-03691-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MMPを標的としたがん微小環境改変治療法の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 39 ページ: 1962-1967
• [雑誌論文] 炎症による転移の制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治
  • 雑誌名: 月刊「細胞」2021年 2月号 巻: 53 ページ: 12-15
• [雑誌論文] Mint3 is dispensable for pancreatic and kidney functions in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chung Y, Saitoh Y, Hayashi T, Fukui Y, Terada N, Seiki M, Murakami Y, Sakamoto T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 24 ページ: 100872-100872
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Wang TW, Johmura Y, ..., Sakamoto T (15番目), ..., Nakanishi M.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 32 号: 5 ページ: 814-828
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mint3 depletion restricts tumor malignancy of pancreatic cancer cells by decreasing SKP2 expression via HIF-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Akane、Matsubara Daisuke、Saitoh Yurika、Fukui Yuya、Gotoh Noriko、Kaneko Shuichi、Seiki Motoharu、Murakami Yoshinori、Inoue Jun-ichiro、Sakamoto Takeharu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 39 ページ: 6218-6230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01423-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EXOSC9 depletion attenuates P-body formation, stress resistance, and tumorigenicity of cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Matsui Y, Fukui Y, Seki M, Yamaguchi K, Kanamori A, Saitoh Y, Shimamura T, Suzuki Y, Furukawa Y, Kaneko S, Seiki M, Murakami Y, Inoue JI, Sakamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 9275-9275
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66455-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Munc18-1-interacting protein 3 mitigates renal fibrosis through protection of tubular epithelial cells from apoptosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nasu K, Kawakami T, Shinohara A, Sakamoto T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 35 号: 4 ページ: 576-586
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scaffold protein Lin7 family in membrane skeletal protein complex in mouse seminiferous tubules. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamijo A, Saitoh Y, Sakamoto T, Kubota H, Yamauchi J, Terada N.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 巻: 152 号: 5 ページ: 333-343
  • DOI: 10.1007/s00418-019-01807-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structures and Molecular Composition of Schmidt-Lanterman Incisures (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Terada, Yurika Saitoh, Akio Kamijo, Junji Yamauchi, Nobuhiko Ohno, Takeharu Sakamoto
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 1190 ページ: 181-198
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9636-7_12
  • ISBN: 9789813296350, 9789813296367
  • 査読あり
• [学会発表] HIF-1 activator Mint3 promotes tumor progression in urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda J, Ohe C, Tanaka N, Yoshida T, Saito R, Atsumi N, Kobayashi T, Kinoshita H, Tsuta K, Sakamoto T
  • 学会等名: 第38回欧州泌尿器科学会議(EAU23 38th Annual EAU Congress)
  • 国際学会
• [学会発表] 酸素センシング機構によるマクロファージ機能制御のがん、炎症性疾患における役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治, 植松崇之
  • 学会等名: 第32回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] KRAS阻害剤ががん微小環境に与える影響に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享, 坂本毅治
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 化学療法誘導性肺転移の新規メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治, 田中 伯享
  • 学会等名: 第31回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] KRAS阻害剤に対する耐性と転移能に関する解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享, 坂本毅治
  • 学会等名: 第31回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] Mint3は高分化型AFP陰性肝細胞癌に対する新規治療標的因子になり得る (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田光, 山下太郎, 坂本毅治, 金子周一
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Mint3阻害はin vivoでトリプルネガティブ乳がんを化学療法感受性にする (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治, 田中伯享, 山口貴世志, 松原大祐, 古川洋一
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] T細胞リンパ腫と血管内皮細胞間における細胞接着分子CADM1のトランス・ホモ結合は臓器浸潤を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 笠井優, 坂本毅治, 伊東剛, 村上善則
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] KRAS阻害剤ががん微小環境のリプログラミングにおよぼす影響に関する解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享, 坂本毅治
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Mint3は膵癌でHIF-1を介してSKP2を制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 金森茜, 村上善則, 井上純一郎, 坂本毅治
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Mint3は尿路上皮癌における予後不良因子である (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田純一, 田中伯享, 齊藤亮一, 小林恭, 木下秀文, 坂本毅治
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がんにおける低酸素応答関連因子に対するKRAS阻害剤の影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享, 坂本毅治
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Mint3の抑制はin vivoでトリプルネガティブ乳がんを化学療法感受性にする (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治, 田中伯享, 山口貴世志, 松原大祐, 古川洋一
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] The collateral effects of KRAS inhibitors on tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Tanaka, Takeharu Sakamoto
  • 学会等名: The 26th JFCR－ISCC
  • 国際学会
• [学会発表] Listeria monocytogenes感染におけるHIF-1活性化因子Mint3を介した宿主応答機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松崇之、土屋晃介、小林憲忠、坂本毅治
  • 学会等名: 第95回日本細菌学会総会
• [学会発表] Mint3-FIH-1相互作用の薬理的阻害は腫瘍の増殖、転移、エンドトキシンショックを減弱させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治， 福井 優也, 近藤 恭光 , 本田 香織 ,清水 猛, 原 敏朗 , 林 哲郎, 齊藤 百合花, 村上 善則, 井上 純一郎, 金子 周一, 長田 裕之, 清木 元治.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Listeria monocytogenes感染におけるHIF-1活性化因子Mint3を介した宿主応答機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 植松崇之、土屋晃介、小林憲忠、清木元治、井上純一郎 、金子周一 、坂本毅治
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] がん微小環境の酸素センシング機構を標的とした創薬研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 宿主Mint3は肺において化学療法誘導性前転移ニッチ形成を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 学会等名: 第30回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] Mint3はトリプルネガティブ乳がん細胞の腫瘍組織中での抗がん剤抵抗性を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] がん細胞と間質細胞での酸素センシング機構の制御はがん進展を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Mint3はトリプルネガティブ乳がん細胞の腫瘍組織中での抗がん剤抵抗性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] がん組織特異的酸素センシング制御機構を標的とした創薬研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治
  • 学会等名: AMED/BINDS 利用セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 宿主Mint3は化学療法誘導性転移を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本 毅治
  • 学会等名: 第29回日本がん転移学会学術集会
• [学会発表] Mint3はSKP2発現を介して膵癌細胞の増殖を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 乳がん化学療法誘導性肺転移の新規メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 学会等名: 第3回 乳がん・転移若手研究会
• [学会発表] がん細胞の3-Dコラーゲンゲル増殖に関わる遺伝子のゲノムワイドshRNAスクリーニング (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤百合花，中岡寛樹，清木元治，村上善則，井上純一郎，坂本毅治
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 宿主Mint3は化学療法による前転移ニッチ形成を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治，福井優也，原敏郎，金森茜，清木元治，村上善則，井上純一郎
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージにおけるHIF活性化因子Mint3の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福井優也，林哲郎，村上善則，井上純一郎，坂本毅治
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Host Mint3 promotes chemotherapy-induced metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治，福井優也，清木元治，村上善則，井上純一郎
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Host Mint3 promotes metastatic niche formation (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 学会等名: 第3回がんと代謝研究会若手の会
• [学会発表] Host Mint3 controls chemotherapy-induced pre-metastatic niche formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeharu Sakamoto, Yuya Fukui, Yoshinori Murakami, and Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: Cell Symposia Hallmarks of Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Listeria monocytogenes感染におけるHIF-1活性化因子Mint3を介した自然免疫応答機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植松崇之，山﨑大賀，小林憲忠，井上純一郎，清木元治，坂本毅治
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 化学療法誘導性転移の新規メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ 第271巻9号「がん細胞・がん間質細胞特異的な酸素センシング機構を標的としたがん微小環境標的薬剤の開発」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本毅治
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医試薬出版株式会社
• [備考] 関西医科大学附属生命医学研究所がん生物学部門HP
  • URL: https://take-sakamoto-lab.jimdosite.com/