研究課題
基盤研究(C)
癌が進行して、より悪性度の高いものになる過程では、癌細胞内部でエネルギー代謝系のバランスが変化するとともに、活性酸素種(ROS)を調整するレドックス・システムに破綻が生じる。本研究は、エネルギー代謝を調節する癌抑制遺伝子Drsが細胞内ROSの除去にも関わる可能性に着目し、マウス由来細胞株や膵臓癌や大腸癌などのヒト癌細胞株を用いて、Drsによるレドックス制御と癌の悪性化との関連を明らかにし、難治性癌治療への応用を探索する。
Drsタンパクは、ヒト癌の悪性化と密接に関連している癌抑制遺伝子産物である。本研究ではDrsが細胞内レドックス制御に関わる機構について検討を行った。Drsノックアウト細胞では過酸化水素に対する感受性が亢進しており、Drsが活性酸素除去と関連することを見出した。ただし本活性はDrsによるグルコース代謝制御を介して行われる間接的な作用である可能性が高いことが示唆された。またDrs下流で働くPDK４の阻害剤が抗腫瘍活性と代謝制御作用を持つを新たに見出し、この機構がDrsによるレドックス制御にも寄与する可能性が示唆された。
発癌の過程には多数の癌遺伝子や癌抑制遺伝子が関係しており、その多くが細胞周期制御やシグナル伝達など、細胞の基本的な生理応答に関与することが知られている。一方、我々が新規に報告した癌抑制遺伝子Drsの本来の生理機能は未解明だったが、本研究から糖やアミノ酸、脂質などの代謝調節を通じて抗腫瘍活性を示している仮説が補強された。またその応用として新規PDK4阻害剤クリプトタンシノンの抗腫瘍活性を見出しており、新たな抗癌剤開発につながる可能性が期待される。
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