癌はなぜ早い時期からリンパ組織へ転移するのか。

• 研究課題/領域番号: 19K07676
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
• 研究分担者: 岡本 秀一郎 川崎医科大学, 医学部, 講師 (10529035) ; 山村 真弘 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70299204) ; 片瀬 直樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (30566071) ; 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840) ; 栗林 太 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60251443)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 癌転移 / リンパ内皮細胞 / S100 protein / 走化性 / 細胞動態 / マイクロアレイ / リンパ向性転移 / 活性酸素 / S100タンパク質 / リンパ組織 / 膵癌

研究開始時の研究の概要

癌では初期からリンパ節転移が観られステージ分類や治療方針に影響しているが、リンパ組織に侵入する機序は詳しく分かっていない。本研究の目的は、癌細胞がリンパ向性転移する際に作用する分子を探索・同定することにより癌細胞のリンパ管起始部に侵入する機序を解明することである。リンパ向性転移因子が明らかになれば、癌転移を制御することにより癌治療に貢献できる。
我々は独自に開発してきた細胞解析法を用いて癌の動態を解析してきた。最近、炎症に関わるS100タンパク質が癌細胞の遊走を活性化する姿を捉えることに成功した。これは何らかの“リンパ向性転移因子”が存在することを示しており、これを明らかにしたいと考えている。

研究成果の概要

癌転移の早期に起こるリンパ向性転移は予後と密接に関わっているが癌細胞がリンパ管へ侵入する機序は未だ不明である。一方、S100タンパク質は、炎症巣での産生が知られているが、近年は癌転移にも関わることが指摘されている。本研究ではリンパ向性転移の機序解明のため、独自の方法にて癌細胞とリンパ内皮細胞の相互作用の解析を行った。細胞動態解析によりS100A8刺激後リンパ内皮細胞は膵癌細胞の遊走を亢進した。その時の遺伝子発現について網羅的解析により種々のDNA結合タンパク質や転写因子が関与することが明らかとなった。また上皮間葉転換、癌関連線維芽細胞、内皮細胞のケモカイン発現などが関与する知見も得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究から得られる成果は、癌転移の機序解明に貢献すると共に、新規治療ターゲットおよび新規バイオマーカーとして将来の癌診療に応用できることが期待される。リンパ向性転移を抑制できれば転移克服に大きく近づき、生命予後を大幅に改善できることが予想される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [雑誌論文] Fine definition of the epitopes on the human gp91 phox/NOX2 for the monoclonal antibodies CL-5 and 48 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai C, Miyano K, Okamoto S, Yamauchi A, Kuribayashi F.
  • 雑誌名: Journal of Immunological Methods 巻: 501 ページ: 113213-113213
  • DOI: 10.1016/j.jim.2021.113213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The downregulation of NADPH oxidase Nox4 during hypoxia in hemangioendothelioma cells: a possible role of p22 phox on Nox4 protein stability (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Okamoto S, Yamauchi A, Kawai C, Kajikawa M, Kiyohara T, Itsumi M, Taura M, Kuribayashi F.
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: 55 号: 9-10 ページ: 996-1004
  • DOI: 10.1080/10715762.2021.2009116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanoparticle-Mediated Delivery of 2-Deoxy-D-Glucose Induces Antitumor Immunity and Cytotoxicity in Liver Tumors in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Kyo、Nishina Sohji、Yamauchi Akira、Fukuda Kotaro、Hara Yuichi、Yamamura Masahiro、Egashira Kensuke、Hino Keisuke
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 11 号: 3 ページ: 739-762
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The rRNA synthesis inhibitor CX-5461 may induce autophagy that inhibits anticancer drug-induced cell damage to leukemia cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Shuichiro、Miyano Kei、Kajikawa Mizuho、Yamauchi Akira、Kuribayashi Futoshi
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 84 号: 11 ページ: 2319-2326
  • DOI: 10.1080/09168451.2020.1801378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive activity of NADPH oxidase 1 (Nox1) that promotes its own activity suppresses the colon epithelial cell migration (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kei、Okamoto Shuichiro、Yamauchi Akira、Kajikawa Mizuho、Kiyohara Takuya、Taura Masahiko、Kawai Chikage、Kuribayashi Futoshi
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: 54 号: 8-9 ページ: 640-648
  • DOI: 10.1080/10715762.2020.1823383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory Effect of Eicosapentaenoic Acid on the Migration of the Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cell Line TE-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: KUBOTA HISAKO、HIRAI TOSHIHIRO、YAMAUCHI AKIRA、OGO AYAKO、MATSUMOTO HIDEO、UENO TOMIO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 号: 9 ページ: 5043-5048
  • DOI: 10.21873/anticanres.14507
  • 査読あり
• [雑誌論文] The NADPH oxidase NOX4 promotes the directed migration of endothelial cells by stabilizing vascular endothelial growth factor receptor 2 protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kei、Okamoto Shuichiro、Yamauchi Akira、Kawai Chikage、Kajikawa Mizuho、Kiyohara Takuya、Tamura Minoru、Taura Masahiko、Kuribayashi Futoshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 33 ページ: 11877-11890
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.014723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroplastinβ-mediated upregulation of solute carrier family 22 member 18 antisense (SLC22A18AS) plays a crucial role in the epithelial-mesenchymal transition, leading to lung cancer cells' enhanced motility (2020)
  • 著者名/発表者名: Bajkowska Karolina、Sumardika I. Wayan、Tomonobu Nahoko、Chen Youyi、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Murata Hitoshi、Gede Yoni Komalasari Ni Luh、Jiang Fan、Yamauchi Akira、Winarsa Ruma I. Made、Kasano-Camones Carlos Ichiro、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 22 ページ: 100768-100768
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100768
  • NAID: 120006890008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of Mobility in Pancreatic Cancer Cells by Secreted S100A11 Through Activation of Surrounding Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Yosuke、Tomonobu Nahoko、Watanabe Masami、Kinoshita Rie、Sumardika I Wayan、Youyi Chen、Murata Hitoshi et al.
  • 雑誌名: Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics 巻: 27 号: 8 ページ: 945-956
  • DOI: 10.3727/096504019x15555408784978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Convenient methodology for extraction and subsequent selective propagation of mouse melanocytes in culture from adult mouse skin tissue. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu N, Kinoshita R, Sumardika IW, Chen Y, Inoue Y, Yamauchi A, Yamamoto KI, Murata H, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: - ページ: 100619-100619
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100619
  • NAID: 120006948964
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of the MCAM-ETV4 axis triggered by extracellular S100A8/A9 in breast cancer aggressiveness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Kinoshita R, Inoue Y, Iioka H, Mitsui Y, Saito K, Ruma IMW, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Kubo M, Putranto EW, Murakami T, Liu M, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Neoplasia. 巻: 21(7) 号: 7 ページ: 627-640
  • DOI: 10.1016/j.neo.2019.04.006
  • NAID: 120006948963
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Melanoma cell adhesion molecule is the driving force behind the dissemination of melanoma upon S100A8/A9 binding in the original skin lesion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Winarsa Ruma IM, Kinoshita R, Kondo E, Inoue Y, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Liu M, Futami J, Sasai K, Katayama H, Kubo M, Putranto EW, Hibino T, Sun B, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: - ページ: 178-190
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Newly developed anti-S100A8/A9 monoclonal antibody efficiently prevents lung tropic cancer metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 569-575
  • DOI: 10.1002/ijc.31982
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] NOX4 on lymphatic endothelial cells (LEC) plays an important role on the migration of pancreatic cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akira Yamauchi, Masahiro Yamamura, Naoki Katase, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Masakiyo Sakaguchi, and Shuichiro Okamoto
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Nox1は、消化管粘膜損傷の回復に必須の上皮細胞遊走を調節する (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮野 佳、岡本 秀一郎、山内 明、 梶川 瑞穂、川井 千景、栗林 太
  • 学会等名: 第31回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] HSP90 inhibitor inhibit the activation of multiple kinase pathways and migration of pancreatic cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamura M, Yamauchi A, Katase N, Yamaguchi Y.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト末梢血由来制御性T細胞の走化性はLEMによって抑制される (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi A, Kajiyama S.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Novel therapeutic approach based on S100A8/A9-mediated organ tropic cancer metastasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Tomonobu N, Yamauchi A, Shien K, Tomida S, Murata H, Futami J, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Melanoma cell adhesion malecule (MCAM) induces dissemination of melanoma upon S100A8/S9 binding. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu N, Kinoshita R, Kondo E, Yamauchi A, Futami J, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [備考] 川崎医科大学 生化学教室
  • URL: https://m.kawasaki-m.ac.jp/classroom/course.php?id=203
• [備考] Reasearchmap
  • URL: https://researchmap.jp/akiranik