膵管癌を発症する遺伝子改変マウスを用いた癌関連線維芽細胞の分化メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 19K07682
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 池原 譲 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10311440)
• 研究分担者: 吉富 秀幸 獨協医科大学, 医学部, 教授 (60375631) ; 山口 高志 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (60626563)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 遺伝子改変膵臓発がんマウスモデル / 間葉系幹細胞 / 癌関連線維芽細胞 / 細胞分化 / がん関連線維芽細胞

研究開始時の研究の概要

本研究は、間葉系幹細胞(Mesenchymal Stem Cell [MSC])が、癌関連線維維芽細胞
(Cancer Associated Fibroblast [CAF])の元となり膵管癌間質を構成するようになる分化メカニズムを明らかにし、in vitro三次元培養でその分化過程を再現することである。このため、マウス膵管癌マウスへGFP標識MSC細胞株を移入してCAFを調整して遺伝子発現を解析し、CAFで活性化しているシグナル伝達系路を同定する。さらにGFP標識MSC細胞株に対して、CAFで活性化しているシグナル伝達系路の活性化を誘導することで、分化過程の再現をすすめる。

研究成果の概要

代表者は、ドキシサイクリンの投与により膵管癌を発症し、投与開始から２週間ほどで死亡するマウス発癌モデルを完成させた。これを用いて骨髄キメラを作製して解析し、膵臓の間質を構成する癌関連線維芽細胞(CAF)が、骨髄より動員される細胞であることを明らかにした。インビトロの実験で、骨髄に由来する間葉系幹細胞がCAFになることを確認し、1細胞レベルでの遺伝子発現解析により、骨髄由来のCAFに特徴的なバイオマーカーと活性化しているシグナル経路を見出した。ヒト膵癌の間質は、骨髄由来のCAFに特徴的なバイオマーカーを発現していることも確認できたので、膵管癌間質の新たな発生経路を見出したと結論する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵臓癌と診断された患者の平均生存期間は8か月程度であり、これは、化学療法や放射線療法への抵抗性によると考えられている。膵臓癌の治療抵抗性については、膵臓癌組織で観察される豊富ながん間質の出現との関係が指摘されており、治療抵抗性の解消には、間質の発生と進展のメカニズムを理解して対処法を開発することが必要である。本研究は、膵管癌発生の瞬間を再現して、骨髄に由来する細胞が膵臓癌の間質を構成していることを明らかにした。加えて、CAFの同定で利用できるバイオマーカーの開発に成功したことで、膵臓癌の克服につながる研究成果をあげたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Calcification in Werner syndrome associated with lymphatic vessels aging (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Hideyuki、Akita Shinsuke、Ikehara Sanae、Azuma Kazuhiko、Yamaguchi Takashi、Maimaiti Maihulan、Maezawa Yoshiro、Kubota Yoshitaka、Yokote Koutaro、Mitsukawa Nobuyuki、Ikehara Yuzuru
  • 雑誌名: Aging 巻: 13 号: 24 ページ: 25717-25728
  • DOI: 10.18632/aging.203789
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The heavy chain of 4F2 antigen promote prostate cancer progression via SKP-2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Maimaiti Maihulan、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumi、Matsusaka Keisuke、Xu Minhui、Ando Keisuke、Saito Shinpei、Wakai Ken、Imamura Yusuke、Nakayama Keiichi、Kanai Yoshikatsu、Kaneda Atsushi、Ikehara Yuzuru、Ikeda Jun-Ichiro、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 11478-11478
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90748-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional analysis of LAT3 in prostate cancer: Its downstream target and relationship with androgen receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Rii Junryo、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumu、Yamada Yasutaka、Maimaiti Maihulan、Ando Keisuke、Wakai Ken、Xu Minhui、Imamura Yusuke、Shindo Norihisa、Hirota Toru、Kaneda Atsushi、Kanai Yoshikatsu、Ikehara Yuzuru、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 9 ページ: 3871-3883
  • DOI: 10.1111/cas.14991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Inozume T, Kawazu M, Ueno T, Nagasaki J, Tanji E, Honobe A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Nakamura Y, Kawasaki T, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Ikehara Y, Mano H, Suzuki Y, Nishikawa H, Matsue H, Togashi Y.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 9 号: 11 ページ: e003134-e003134
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003134
  • NAID: 120007175403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain cell proliferation in adult rats after irradiation with nonequilibrium atmospheric pressure plasma (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanori YAMATO, et al
  • 雑誌名: Applied Phisics Express 巻: in press 号: 6 ページ: 067002-067002
  • DOI: 10.35848/1882-0786/ac03c1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Revision of CHAARTED and LATITUDE criteria among Japanese de novo metastatic prostate cancer patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanesaka Manato、Sakamoto Shinichi、Yamada Yasutaka、Rii Junryo、Maimaiti Maihulan、Sazuka Tomokazu、Imamura Yusuke、Komiya Akira、Akakura Koichiro、Ikehara Yuzuru、Nakatsu Hiroomi、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Prostate International 巻: 9 号: 4 ページ: 208-214
  • DOI: 10.1016/j.prnil.2021.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of electric charges on serum protein aggregation induced by a low temperature atmospheric pressure plasma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakakita H, Yamada H, Shimizu T, Fujiwara M, Kato S, Kim J, Ikehara S, Shimizu N, and Ikehara Y.
  • 雑誌名: J Phys. D: Appl. Phys. 巻: 54 ページ: 215201-215201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of Nonpalpable Tiny Axillary Lymph Nodes Surrounded by Adipose Tissue Using a Near-Infrared Camera (2020)
  • 著者名/発表者名: Akita Shinsuke、Yamaji Yoshihisa、Takeuchi Nobuyoshi、Wakai Ken、Azuma Kazuhiko、Nakagawa Ayako、Fujimoto Hiroshi、Sangai Takafumi、Nagashima Takeshi、Mitsukawa Nobuyuki、Ikehara Yuzuru
  • 雑誌名: Lymphatic Research and Biology 巻: 18 号: 5 ページ: 455-463
  • DOI: 10.1089/lrb.2019.0022
  • NAID: 130008144970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Striation phenomena in a low temperature atmospheric pressure neon plasma jet by optical emission spectroscopy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Hiromasa、Kato Susumu、Shimizu Tetsuji、Fujiwara Masanori、Fujiwara Yutaka、Kim Jaeho、Ikehara Sanae、Shimizu Nobuyuki、Ikehara Yuzuru、Sakakita Hajime
  • 雑誌名: Physics of Plasmas 巻: 27 号: 2 ページ: 022107-022107
  • DOI: 10.1063/1.5124122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of L-type amino acid transporter 1 as a molecular target for prognostic and therapeutic indicators in bladder carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maimaiti M, Sakamoto S, Yamada Y, Sugiura M, Rii J, Takeuchi N, Imamura Y, Furihata T, Ando K, Higuchi K, Xu M, Sazuka T, Nakamura K, Kaneda A, Kanai Y, Kyprianou N, Ikehara Y, Anzai N, Ichikawa T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1292-1292
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58136-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mucin-type O-glycosylation controls pluripotency in mouse embryonic stem cells via Wnt receptor endocytosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Pecori Federico、Akimoto Yoshihiro、Hanamatsu Hisatoshi、Furukawa Jun-ichi、Shinohara Yasuro、Ikehara Yuzuru、Nishihara Shoko
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 133 号: 20 ページ: 245845-245845
  • DOI: 10.1242/jcs.245845
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamics of flow in albumin solution treated by low-temperature atmospheric pressure helium plasma jet (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Tetsuji、Yamada Hiromasa、Fujiwara Masanori、Kato Susumu、Ikehara Yuzuru、Sakakita Hajime
  • 雑誌名: AIP Advances 巻: 10 号: 12 ページ: 125216-125216
  • DOI: 10.1063/5.0033307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytology-based Detection of Circulating Tumour Cells in Human Pancreatic Cancer Xenograft Models With KRAS Mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: ITO YUKAKO、INOUE ERIKO、MATSUI YUKI、KOBUCHI SHINJI、MOYAMA CHIAMI、AMAGASE KIKUKO、YOSHIMURA MAYUMI、IKEHARA YUZURU、NAKATA SUSUMU、NAKANISHI HAYAO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 号: 12 ページ: 6781-6789
  • DOI: 10.21873/anticanres.14701
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β signaling promotes tube-structure-forming growth in pancreatic duct adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Takashi、Ikehara Sanae、Akimoto Yoshihiro、Nakanishi Hayao、Kume Masahiko、Yamamoto Kazuo、Ohara Osamu、Ikehara Yuzuru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11247-11247
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47101-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A measurement method for determining the correlation between the amount of haemolysis and the electric current in low-temperature plasma treatment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Ikehara Y.
  • 雑誌名: Plasma Processes and Polymers 巻: 16 号: 5 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1002/ppap.201800142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of a new mouse model and imaging sensor technology to elucidate the emergence of pancreatic duct carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Ｉkehara Ｙ, Yamaguchi Ｔ, Ｉkehara S, Hashimoto M, Kusano T, Azuma K
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] プラズマによる帯電調整による血清タンパク質の分散安定性制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池原 譲
  • 学会等名: 第36回 プラズマ・核融合学会 年会
  • 招待講演
• [学会発表] Modulation of dispersion stability for serum albumin by through the plasma treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Ikehara, Y. Akimoto, T. Yamaguchi, H. Sakakita, M. Hori, and Y. Ikehara
  • 学会等名: 第29回日本MRS年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Detection of glycosylations by lectins histochemistry, immunohistochemistry and the electron microscopeSymposium：Histochemistry in glycopathology and glycobiology (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Ikehara, Takashi Yamaguchi, Sanae Ikehara, Kazuhiko Azuma
  • 学会等名: 第60回日本組織細胞化学会総会・学術集会/The 13th Japan-China Joint Seminar on Histochemistry and Cytochemistry
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Low-temperature plasma treatment is a new tissue processing technology - Plasma-induced blood coagulation limits the excessive host responses- (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Ikehara, S. Ikehara, K. Miyamoto, H. Sakita, K Wakai, N. Takeuchi, T. Yamaguchi
  • 学会等名: 24th International Symposium on Plasma Chemistry (ISPC24)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糖鎖情報解析が拓く、Pathogenesis と Disease Progression の理解 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池原 譲
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会