生体内イメージングを用いた多様ながん転移巣形成メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K07685
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 上田 善文 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 特任研究員 (60391877)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん / 転移 / 生体内イメージング / 2光子顕微鏡 / 脂質 / 蛍光イメージング / 悪性リンパ腫 / In vivo imaging / EL4 / 肝臓 / イメージング / in vivo / 転移巣 / 骨髄

研究開始時の研究の概要

転移巣形成メカニズムの解明は、原発巣から離れた数個のがん細胞の動態を追う必要があるために、一細胞レベルで、がんの動態を観察する必要がある。申請者は、生きたマウスにおいて、一細胞レベルでがん細胞の動態を観察可能な2光子顕微鏡を用いて、大腸粘膜層上皮毛細血管でのがん細胞の動態可視化を行った。その結果、転移巣形成は従来想定されていた単純な様式よりも様々な要因が確認された。本研究では、「がん細胞の転移巣形成には環境に応じた多様性があるのではないか」という問いに答えるべく、環境の異なる肝臓および骨髄においても、同様の効果で転移巣を形成しているのか否か明らかにし転移巣形成メカニズムの多様性を証明する。

研究成果の概要

転移巣形成メカニズムの解明は、原発巣から離れた数個のがん細胞の動態を追う必要があるために、一細胞レベルで、がんの動態を観察する必要がある。本研究を通して、悪性リンパ腫の肝臓への転移巣形成メカニズムを明らかにし、肝臓の血管に存在する脂質分子(スフィンゴミエリン)がその転移巣形成に影響を与えることが明らかになった(FASEB J. 2020 Mar;34(3):3838-3854.)。また、このスフィンゴミエリンは、生体内の大腸の陰窩の表面に存在することが明らかとなった(Biochem Biophys Res Commun. 2022 Jun 30;611:14-18.)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、肝臓での悪性リンパ腫の転移巣形成メカニズムの一端を明らかにした。以前に明らかにした大腸での転移巣形成メカニズムと合わせて、転移巣形成には多様な様式が存在する。単純に一つのがん細胞から転移巣を形成するわけでなく、その他のがん細胞と集合し、転移巣を大きくすることによって、周りの免疫細胞や抗がん剤からのダメージを少なくしていることが示唆される。今後、創薬の戦略として、転移巣を個々に分解することによって、抗がん剤などへの暴露効率を上げて転移巣を撲滅するなどの戦略が上げられる。

研究成果

• [雑誌論文] A New Anorectal Melanoma Cell Line Derived from a Primary Human Rectal Tumor (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinji Seiichi、Shichi Yuuki、Yamada Takeshi、Takahashi Goro、Ohta Ryo、Sonoda Hiromichi、Matsuda Akihisa、Yonaga Kazuhide、Iwai Takuma、Takeda Kohki、Ueda Koji、Kuriyama Sho、Miyasaka Toshimitsu、Ueda Yoshibumi、Sasaki Norihiko、Takahashi Kimimasa、Ohashi Ryuji、Ishiwata Toshiyuki、Arai Tomio、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: 日医大誌 巻: 89 号: 4 ページ: 368-376
  • DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2022_89-402
  • NAID: 130008144205
  • ISSN: 1345-4676, 1347-3409
  • 年月日: 2022-08-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingomyelin localization in the intestinal crypt surface (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueda Yoshibumi、Abe Mitsuhiro、Ishiwata Toshiyuki、Ozawa Takeaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 611 ページ: 14-18
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear Ceramide Is Associated with Ataxia Telangiectasia Mutated Activation in the Neocarzinostatin-Induced Apoptosis of Lymphoblastoid Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Jun、Taniguchi Makoto、Hashizume Chieko、Ueda Yoshibumi、Sakai Shota、Kondo Tadakazu、Hashimoto-Nishimura Mayumi、Hanada Kentaro、Kosaka Takeo、Okazaki Toshiro
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 巻: 101 号: 5 ページ: 322-333
  • DOI: 10.1124/molpharm.121.000379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mechanism of thrombocytopenia by PS exposure through TMEM16F in sphingomyelin synthase 1 deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii Yoritaka、Taniguchi Makoto、Nagaya Shingo、Ueda Yoshibumi、Hashizume Chieko、Watanabe Ken、Takeya Hiroyuki、Kosaka Takeo、Okazaki Toshiro
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 号: 20 ページ: 4265-4277
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Engineered Biliverdin-Compatible Cyanobacteriochrome Enables a Unique Ultrafast Reversible Photoswitching Pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Sean R.、Tang Longteng、Zhu Liangdong、Takeda Yuka、Fushimi Keiji、Ueda Yoshibumi、Nakajima Takahiro、Kuwasaki Yuto、Sato Moritoshi、Narikawa Rei、Fang Chong
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 10 ページ: 5252-5252
  • DOI: 10.3390/ijms22105252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of sphingomyelin synthase 2 prolongs survival by the inhibition of lymphoma infiltration through ICAM‐1 reduction (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Makoto、Ueda Yoshibumi、Matsushita Michiko、Nagaya Shingo、Hashizume Chieko、Arai Kenta、Kabayama Kazuya、Fukase Koichi、Watanabe Ken、Wardhani Lusi Oka、Hayashi Kazuhiko、Okazaki Toshiro
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 3 ページ: 3838-3854
  • DOI: 10.1096/fj.201901783rr
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a novel neuroendocrine carcinoma cell line derived from a human ascending colon tumor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinji S, Sasaki N, Yamada T, Koizumi M, Matsuda A, Ohta R, Yokoyama Y, Takahashi G, Hotta M, Hara K, Takeda K, Ueda K, Kuriyama S, Ishiwata T, Murakami T, Ueda Y, Kanazawa Y, Yoshida H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110(12) 号: 12 ページ: 3708-3717
  • DOI: 10.1111/cas.14221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Corticosterone inhibits the expression of cannabinoid receptor?1 and cannabinoid receptor agonist?induced decrease in cell viability in glioblastoma cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Naotoshi、Ishibashi Hiroaki、Ueda Yoshibumi、Nakamura Hiroyuki、Yachie Akihiro、Ohno?Shosaku Takako
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 18 ページ: 1557-1563
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A split CRISPR?Cpf1 platform for inducible genome editing and gene activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nihongaki Yuta、Otabe Takahiro、Ueda Yoshibumi、Sato Moritoshi
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 15 号: 9 ページ: 882-888
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0338-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein Engineering of Dual-Cys Cyanobacteriochrome AM1_1186g2 for Biliverdin Incorporation and Far-Red/Blue Reversible Photoconversion (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwasaki Yuto、Miyake Keita、Fushimi Keiji、Takeda Yuka、Ueda Yoshibumi、Nakajima Takahiro、Ikeuchi Masahiko、Sato Moritoshi、Narikawa Rei
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 12 ページ: 2935-2935
  • DOI: 10.3390/ijms20122935
  • NAID: 120006733892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rational conversion of chromophore selectivity of cyanobacteriochromes to accept mammalian intrinsic biliverdin (2019)
  • 著者名/発表者名: Keiji Fushimi, Takatsugu Miyazaki, Yuto Kuwasaki, Takahiro Nakajima, Tatsuro Yamamoto, Kazushi Suzuki, Yoshibumi Ueda, Keita Miyake, Yuka Takeda, Jae-Hoon Choi, Hirokazu Kawagishi, Enoch Y. Park, Masahiko Ikeuchi, Moritoshi Sato, Rei Narikawa
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 印刷中 号: 17 ページ: 8301-8309
  • DOI: 10.1073/pnas.1818836116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epidermal growth factor-nanoparticle conjugates change the activity from anti-apoptotic to pro-apoptotic at membrane rafts (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shota、Iwamaru Yoshifumi、Shimizu Yoshihisa、Ueda Yoshibumi、Sato Moritoshi、Yamaguchi Kazuo、Nakanishi Jun
  • 雑誌名: Acta Biomaterialia 巻: 88 ページ: 383-391
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2019.02.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat attenuates sensitivity of mammalian cells to capsaicin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto N, Matsuzaki K, Katakura M, Nakamura H, Ueda Y, Yachie A, Shido O.
  • 雑誌名: J Biochem Mol Toxicol. 巻: e22288 号: 5 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1002/jbt.22288
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] マウス生体内イメージングを用いた一つ一つのがん細胞のユニークな振る舞いの可視化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上田善文、小澤岳昌
  • 学会等名: 第 13 回バイオ関連化学シンポジウム2019