(プロ)レニン受容体を介した膵管癌の進化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K07690
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 柴山 弓季 香川大学, 医学部, 研究員 (90401190)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: (プロ)レニン受容体 / 膵管癌 / ゲノム不安定性 / ドライバー遺伝子 / ゲノム / 進化

研究開始時の研究の概要

昨今の癌ゲノムの大規模なシーケンス研究により、ドライバー遺伝子のみならず、クロマチン・エピゲノム関連の制御因子の体細胞突然変異、染色体レベルではゲノムの多様化を創出するクロモスリプシスの発見を導いた。しかし、どのような分子メカニズムで癌の多様化が生じるのか？という命題に対する回答は、依然として不明のままである。申請者らは、H28～29の挑戦的萌芽研究において、ヒト膵管上皮細胞に(プロ)レニン受容体[以下, (P)RR]を過剰発現させると、全ゲノムレベルで大規模なゲノム不安性が生じることを見出した。本研究では、 (P)RR過剰発現ヒト膵管上皮細胞を用いて膵管癌の進化メカニズムを解明する。

研究成果の概要

本研究は、プロレニン受容体(以下、(P)RR)安定発現ヒト膵管上皮細胞を用いて、膵管癌の進化パターンを明らかにすることである。継代数6における(P)RR)安定発現ヒト膵管上皮細胞で核形態を評価したところ、癌の悪性度が高くなるほど生じるとされる多核化を認めるとともに、染色体異常も確認した。この結果は、ヒト全ゲノム解析においても支持されたが、継代数6ではKRASやp16といった膵管癌のドライバー遺伝子の変異は認められなかった。一方で、継代数20における(P)RR安定発現ヒト膵管上皮細胞では、KRAS, P16遺伝子の変異が認められ、染色体構造変異の存在が膵管癌の悪性化に寄与する可能性を示唆した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的意義：大規模な染色体構造変異および体細胞突然変異を包含する(P)RR安定発現ヒト膵管上皮細胞を用いて、ヒト膵管癌の進化パターンを前向きに検討した結果、膵管癌を代表するドライバー遺伝子KRASおよびp16の体細胞突然変異を生じるだけではなく、膵管癌の悪性化のスピードを促進する”断続的進化”の存在を示唆した。社会的意義：(P)RRは膵管癌を直接的に形成する因子であることが判明したことから、創薬において極めて重要な分子ターゲットになることが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant (pro)renin receptor expression induces genomic instability in pancreatic ductal adenocarcinoma through upregulation of SMARCA5/SNF2H (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibayama,Y., Takahashi, K., Yamaguchi, H., Yasuda, J., Yamazaki, D., Rahman, A., Fujimori, T., Fujisawa, Y., Takai, S., Furukawa, T., Nakagawa, T., Ohsaki, H., Kobara, H., Wong, J.H., Masaki, T., Yuzawa, Y., Kiyomoto, H., Yachida, S., Fujimoto, A., Nishiyama, A.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 724-724
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01434-x
  • NAID: 130008001357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiproliferative effects of monoclonal antibodies against (pro)renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Asadur Rahman , Makoto Matsuyama , Akio Ebihara , Yuki Shibayama , Arif Ul Hasan , Hironori Nakagami , Fumiaki Suzuki , Jiao Sun , Tomoe Kobayashi , Hiroki Hayashi , Daisuke Nakano , Hideki Kobara , Tsutomu Masaki , Akira Nishiyama
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 19 号: 9 ページ: 1844-1845
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0228
  • NAID: 130007811853
  • 査読あり
• [雑誌論文] (Pro)renin receptor promotes colorectal cancer through the Wnt/beta-catenin signaling pathway despite constitutive pathway component mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang, J, Shibayama, Y, Zhang, A, Ohsaki, H, Asano, E, Suzuki, Y, Kushida, Y, Kobara, H, Kato, K, Wang, Z, Nishiyama, A
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 120 号: 2 ページ: 229-237
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0350-0
  • 査読あり
• [学会発表] ATP6ap2/(P)RR過剰発現ヒト膵管上皮細胞を用いた膵管癌の進化モデルの検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柴山弓季 , 西山 成
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 膠芽腫に対する(Pro)renin receptorを標的とした分子治療の基礎的研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健太 , 藤森健司 , 小川大輔 , 菅田峻光 , 柴山弓季 , 西山 成 , 三宅啓介
  • 学会等名: 第21回日本分子脳神経外科学会
• [学会発表] Aberrant (pro)renin receptor expression induces genomic instability in pancreatic ductal adenocarcinoma through upregulation of SMARCA5/SNFH (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Nishiyama , Yuki Shibayama
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] Aberrant (pro)renin receptor expression induces genomic instability by SMARCA5 disruption during the development of pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, A , Shibayama, Y
  • 学会等名: Hypertension 2020 Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 藤森健司, 小川大輔, 鈴木健太, 河内雅章, 柴山弓季, 岡田真樹, 三宅啓介, 西山 成, 田宮 隆 (2019)
  • 著者名/発表者名: Molecular targeted therapy against (pro)renin receptor for glioblastoma
  • 学会等名: 第37回日本脳腫瘍学会
• [学会発表] Effects of monoclonal antibodies against (pro)renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Rahman Asadur, 松山 誠, 海老原章郎, 柴山弓季, 鈴木文昭, 西山 成
  • 学会等名: 第29回日本循環薬理学会
• [学会発表] Antiproliferative effects of monoclonal antibodies against (pro)renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Nishiyama, Makoto Matsuyama, Yuki Shibayama, Akio Ebihara, Asadur Rahman
  • 学会等名: Hypertension 2019 Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 膠芽腫およびグリオーマ幹細胞に対する (Pro)renin receptorを標的とした分子治療の基礎的研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤森健司, 小川大輔, 河内雅章, 柴山弓季, 岡田真樹, 三宅啓介, 西山 成, 田宮 隆
  • 学会等名: 第20回日本分子脳神経外科学会
• [学会発表] プロレニン受容体をターゲットとした膵癌治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西山 成, 柴山弓季
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] (プロ)レニン受容体の発現亢進によって生じるゲノム不安定性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴山弓季, 西山 成
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト膵管上皮細胞における(プロ)レニン受容体発現の亢進は、クロマチンリモデラー発現の増大を介してゲノム不安定性を生じる (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴山弓季, 西山 成
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会