| 研究課題/領域番号 |
19K07701
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
高野 洋志 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞生物部, 主任研究員 (00241555)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 大腸がん / マウスモデル / 染色体異常 / ゲノム編集 / APC / Kras / B1 SINE / 染色体構造異常 / モデルマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
大腸がんは、遺伝子変異が段階的に蓄積することにより進展することが知られている。一方、多くのヒトがん細胞では、ゲノムの増幅や欠失によるコピー数変化(CNA)が認められるが、それらの生物学的意義は明らかにされていない。
本研究では、大腸がんの進展に関わるゲノム構造の異常を明らかにすることを目的として、ゲノム編集により染色体異常を誘導する新たな実験系を開発し、大腸がんモデルマウスに導入することにより、がんの進展に関わるゲノム構造の異常を明らかにする。本研究によりがん進展に関わる染色体異常を明らかにすることができれば、新たな治療戦略を構築するための学術的基盤に大きく貢献することが期待される。
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| 研究成果の概要 |
大腸がんの進展における染色体構造異常の役割を実験的に明らかにするために、一過性ゲノム編集によるコンディショナル・ノックアウトシステムを開発し、反復配列B1 SINEを標的としてゲノム編集を行うことにより染色体異常を誘導する新たなマウス実験系を確立した。本システムでは、APC-Kras変異マウスの小腸と大腸に多数の腫瘍が生じ、さらに染色体異常を誘導すると腫瘍形成が亢進したが、生存期間内に浸潤・転移は認められなかった。野生型マウスやAPC変異マウスでは染色体異常を誘導しても腫瘍形成は促進されないことから、Kras変異は染色体断片化に際して腫瘍細胞の生存に有利に働いていることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヒトのがんで見られる染色体増幅や欠失を完全に再現するマウスモデルを作製することは、シンテニーの問題により困難であり、これまでに、がんモデル動物を用いて組織・個体レベルで評価したという報告は無い。本研究で開発したシステムは、大腸がんモデルマウスで、ある程度ランダムに染色体異常を誘導し、がんの悪性化を指標にしてスクリーニングを行い、原因となるCNAやその他の遺伝的変化を、ヒト大腸がんのCNAと比較することにより、個体レベルでの評価を行うものである。本研究で用いる手法は、他のがん種にも応用可能であり、それぞれのがんの発生・進展メカニズムの解明ならびに診断や治療法の開発に貢献できると考える。
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