クリニカルシーケンスにて同定される新規遺伝子変異の機能解析

• 研究課題/領域番号: 19K07721
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学 (2021); 近畿大学 (2019-2020)
• 研究代表者: 武田 真幸 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (20510928)
• 研究分担者: 西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134) ; 坂井 和子 近畿大学, 医学部, 講師 (20580559)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 遺伝子パネル / ドライバー遺伝子 / 肺癌 / 次世代シーケンサー / VUS / 機能解析 / 薬物治療アクセス割合 / 次世代シーケンサー（NGS）

研究開始時の研究の概要

近年の分子生物学の進歩により、がん細胞の悪性形質獲得に関連のある複数の遺伝子が同定されるようになった。「１遺伝子変異１診断薬」の原則では、ドライバー遺伝子数の増加に伴い解析に必要な腫瘍量及び測定時間が増加する為、生検等の微小腫瘍組織からも複数遺伝子を同時に測定可能なマルチ遺伝子診断薬の臨床導入が求められている。近畿大学では、2013年からのNGS解析により機能未知の遺伝子変異が複数同定されており、知識データベースに記載の無い機能未知の遺伝子変異に着目し、その変異導入細胞株を作成し、新規治療標的や薬剤感受性マーカーを探し出し、新しいがん治療の開発に繋げたい。

研究成果の概要

遺伝子パネルには薬物療法の有効性、確定診断及び予後予測に係る既知の遺伝子が含まれ、遺伝子変異、欠失、挿入、遺伝子融合、コピー数異常等の情報を一度に明らかにすることが可能である。クリニカルシーケンスに於いて、知識データベース上に記載の無い遺伝子変異(variant of uncertain significance: VUS)が散見される。今回、これらVUSについて、立体構造を予測可能なソフトを用い、機能変化を予測した。EGFR遺伝子変異の共変異により、耐性変異の出現を予測することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドライバー遺伝子陽性肺癌において、遺伝子変異別の複数の分子標的薬が承認されているが、それぞれのドライバー遺伝子陽性症例に於いて、分子標的薬の治療効果に症例間格差があり、また耐性機序も異なる。我々は遺伝子パネル検査を用い、各症例に於ける治療前の組織を用い、Co-mutationの有無及びその機能を評価することで、耐性化の機序が異なることを見出した。このようなデータは、今後耐性遺伝子の出現の予測や耐性克服の研究にもつながる。

研究成果

• [雑誌論文] Yolk Sac Tumor in a Recurrence of Colonic Adenocarcinoma With Shared Mutations in <i>APC</i> and <i>TP53</i> Genes: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Otani Tomoyuki、Kanemura Hiroaki、Kimura Masatomo、Mitani Seiichiro、Takeda Masayuki、Matsuki Mitsuru、Matsumura Noriomi、Satou Takao、Nakagawa Kazuhiko、Ito Akihiko
  • 雑誌名: International Journal of Surgical Pathology 巻: In press 号: 6 ページ: 646-651
  • DOI: 10.1177/10668969211069963
• [雑誌論文] Current Status of Next-Generation Sequencing-Based Cancer Genome Profiling Tests in Japan and Prospects for Liquid Biopsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Yumi、Okazaki Shunsuke、Takeda Masayuki
  • 雑誌名: Life 巻: 11 号: 8 ページ: 796-796
  • DOI: 10.3390/life11080796
• [雑誌論文] Successful treatment of a case of hormone receptor?positive metastatic extramammary Paget disease with tamoxifen (2021)
  • 著者名/発表者名: Isomoto Kohsuke、Haratani Koji、Watanabe Satomi、Takeda Masayuki、Iwasa Tsutomu、Nakagawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 40 号: 1 ページ: 194-197
  • DOI: 10.1007/s10637-021-01168-5
• [雑誌論文] Clinical Application of the FoundationOne CDx Assay to Therapeutic Decision-Making for Patients with Advanced Solid Tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Takahama T, Sakai K, Shimizu S, Watanabe S, Kawakami H, Tanaka K, Sato C, Hayashi H, Nonagase Y, Yonesaka K, Takegawa N, Okuno T, Yoshida T, Fumita S, Suzuki S, Haratani K, Saigoh K, Ito A, Mitsudomi T, Handa H, Fukuoka K, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: Oncologist 巻: 26(4) 号: 4 ページ: e588-e596
  • DOI: 10.1002/onco.13639
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of coexisting gene mutations in EGFR-mutated non-small cell lung cancer before treatment on EGFR T790M mutation status after EGFR-TKIs. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Sakai K, Hayashi H, Tanaka K, Haratani K, Takahama T, Kato R, Yonesaka K, Nishio K, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 139 ページ: 28-34
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.10.028
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical Application of the FoundationOne Assay to Therapeutic Decision-Making for Patients with Advanced Solid Tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Masayuki, Takahama Takayuki, Sakai Kazuko, Shimizu Shigeki, Watanabe Satomi, Kawakami Hisato, Tanaka Kaoru, Fukuoka Kazuya, Nakagawa Kazuhiko, Nishio Kazuto
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Impact of Co-Mutations in EGFR-Mutated NSCLC Before EGFR-TKIs on T790M Mutation Status After TKIs (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田真幸,坂井和子,林秀敏,田中薫,原谷浩司,高濱隆幸,加藤了資,米阪仁雄,西尾和人,中川和彦
  • 学会等名: 日本肺癌学会