多次元的解析手法によるがん免疫エフェクター細胞の分子細胞学的解明と新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 19K07729
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 西田 純幸 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00403189)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: がん免疫療法 / がんワクチン / WT1 / T細胞受容体 / 膵臓がん / 細胞傷害性T細胞 / TCRレパトア / single cell RNAseq / がんワクチン療法

研究開始時の研究の概要

難治ながんの1つである膵臓がんに対する新たな治療戦略として、我々はWT1がんワクチン療法と抗がん剤治療との併用療法の有効性を臨床試験を通して報告したが、全例に顕著な効果は一部の症例のみであった。今回の研究では、本治療法の臨床効果の中心を担う免疫担当細胞であるWT1抗原特異的細胞傷害性T細胞（CTL)の機能的・質的な解析を行い、効果が顕著に認められた症例でのWT1特異的CTLの特性が、効果不十分な症例のものに比較してどう異なるのか？、特にどのようなCTLがメモリーT細胞に分化し、どのように長期維持され、臨床効果につながるのか？という疑問を解明し、本治療法の更なる効果改善に寄与する研究を行う。

研究成果の概要

WT1は有望ながん関連抗原である。進行膵がんに対する抗ガン剤とWT1がんワクチン併用治療の経過で誘導されるWT1に対する細胞傷害性T細胞，WT1-CTLの質的・機能的変化を評価した。
治療後に誘導されるWT1-CTLの働きとしてエフェクター機能の獲得だけでなく、記憶細胞に分化して抗腫瘍免疫作用を長期に維持することが、結果、長期の臨床効果に重要であった。臨床効果のあった患者間で共有されるWT1-CTLのT細胞受容体，TCRクローンが存在することを明らかにした。今後これらのTCRを免疫担当細胞に導入する新たながん免疫療法の開発につなげる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の成果はWT1を標的としたがん免疫療法（細胞療法）の開発につながる。個々の患者のがん特異的なネオ抗原に対するT細胞受容体の同定が個別化医療となることに対して、汎腫瘍抗原であるWT1に特異的なキラーT細胞が持つT細胞受容体を同定することは、膵癌のみならずWT1を発現するがんを患った患者に応用が可能であることを意味する。免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しいとされる、いわゆる“cold”ながんに対する治療戦略を将来発展させうる１つの成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Cellular and Humoral Immune Responses Induced by an HLA Class I-restricted Peptide Cancer Vaccine Targeting WT1 Are Associated With Favorable Clinical Outcomes in Advanced Ovarian Cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Morimoto S, Oji Y, Morita S, Shirakata T, Enomoto T, Tsuboi A, Ueda Y, Yoshino K, Shouq A, Kanegae M, Ohno S, Fujiki F, Nakajima H, Nakae Y, Nakata J, Hosen N, Kumanogoh A, Oka Y, Kimura T, Sugiyama H.
  • 雑誌名: J Immunother. 巻: 45 号: 1 ページ: 55-66
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WT1 epitope-specific IgG and IgM antibodies for immune-monitoring in patients with advanced sarcoma treated with a WT1 peptide cancer vaccine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Alzaaqi S, Naka N, Hamada K, Hosen N, Kanegae M, Outani H, Adachi M, Imanishi R, Morii E, Iwai M, Nakata J, Fujiki F, Morimoto S, Nakajima H, Nishida S, Tsuboi A, Oka Y, Sugiyama H, Oji Y.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: - 号: 2
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of two distinct populations of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes in co-vaccination of WT1 killer and helper peptides. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiki F, Tsuboi A, Morimoto S, Hashimoto N, Inatome M, Nakajima H, Nakata J, Nishida S, Hasegawa K, Hosen N, Oka Y, Oji Y, Sogo S, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 70 号: 1 ページ: 253-263
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02675-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune adjuvant therapy using Bacillus Calmette-Guérin cell wall skeleton (BCG-CWS) in advanced malignancies: A phase 1 study of safety and immunogenicity assessments. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Tsuboi A, Tanemura A, Ito T, Nakajima H, Shirakata T, Morimoto S, Fujiki F, Hosen N, Oji Y, Kumanogoh A, Kawase I, Oka Y, Azuma I, Morita S, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 98 号: 33 ページ: e16771-e16771
  • DOI: 10.1097/md.0000000000016771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] WT1遺伝子産物を標的にしたがんワクチン療法の将来展望：がん治療からがん発症予防へ (2021)
  • 著者名/発表者名: 西田 純幸
  • 学会等名: 日本がん予防医学会
• [学会発表] 進行卵巣癌に対するWT1を標的とした癌ワクチンに関する臨床研究(Clinical Study of the Cancer Vaccine targeting WT1 for Advanced Ovarian Cancer) (2019)
  • 著者名/発表者名: 西田 純幸, 白方 俊章, 森本 創世子, 榎本 隆之, 吉野 潔, 冨松 拓治, 藤木 文博, 尾路 祐介, 上田 豊, 坪井 昭博, 森田 智視, 岡 芳弘, 熊ノ郷 淳, 木村 正, 杉山 治夫
  • 学会等名: 日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 進行肺癌に対するCpG ODN(K3)皮下注射による自然免疫の活性化(Activation of innate immunity in patients with advanced lung cancer following subcutaneous injection of CpG ODN(K3)) (2019)
  • 著者名/発表者名: 大塚 倫之, 西田 純幸, 濱口 眞成, 柴原 理志, 白山 敬之, 川合 祥子, 木村 恵子, 平田 陽彦, 木田 博, 石井 健, 熊ノ郷 淳
  • 学会等名: 日本がん免疫学会総会