| 研究課題/領域番号 |
19K07736
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
吉野 裕史 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (90642611)
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| 研究分担者 |
榎田 英樹 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80347103)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 腎細胞癌 / 腎癌 / ジスルフィラム / NPL4 / ユビキチンプロテアソーム / ドラッグリポジショニング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ジスルフィラムはアルコール依存症に対する治療薬であるが、最近、NPL4を介したジスルフィラムの抗腫瘍効果が報告された。NPL4はユビキチンプロテアソーム系に関与するタンパク質でジスルフィラムにより阻害されると、細胞は不良タンパク質を分解できず細胞死に至る。しかし、腎細胞癌においてジスルフィラムやNPL4に関連する報告はほとんどなく、またユビキチンプロテアソーム系を標的とする治療は、既存の腎細胞癌治療薬とは異なる。本研究の目的は、腎細胞癌におけるジスルフィラムによるNPL4を標的とした治療の可能性の探索と、それらに関わる癌シグナル経路を解明することである。
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| 研究成果の概要 |
ジスルフィラムはアルコール依存症に対する治療薬であるが、最近、NPL4を介したジスルフィラムの抗腫瘍効果が報告された。NPL4はユビキチンプロテアソーム系に関与するタンパク質でジスルフィラムにより阻害されると、細胞は不良タンパク質を分解できず細胞死に至る。しかし、腎細胞癌においてジスルフィラムやNPL4に関連する報告はほとんどない。そこで、腎細胞癌におけるジスルフィラムによるNPL4を標的とした治療の可能性の探索と、それらに関わる癌シグナル経路を解明し、新たな治療戦略の基礎データを提示することが本研究の目的である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
研究成果で、腎癌コホートにおいてNPL4高発現群は低発現群と比べて全生存期間が有意に低下していたことを示し、腎癌細胞株においてNPL4をsi-RNAやジスルフィラムで阻害すると、対照細胞と比べアポトーシス誘導を介した増殖能の有意な低下を認めた。また、増殖アッセイ、Xenograftアッセイにおいて、ジスルフィラム単独の腫瘍抑制効果とスニチニブとの併用効果を確認した。更に、腫瘍片を用いたプロテオミクス解析を行い、PSAT1やAKR1B1といった遺伝子の発現がジスルフィラム投与サンプルにおいて低下し、スニチニブとの併用サンプルにおいては更に低下していることを確認し、これらの成果を論文化した。
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