| 研究課題/領域番号 |
19K07745
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
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研究代表者 |
山下 聡 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (80321876)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 変異 / 次世代シーケンサー / 突然変異 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
発がん要因と関連した変異の特徴（シグネチャー）は、要因の同定やがんの予防・治療の研究に重要である。本研究では、非がん組織の突然変異を測定し、各個人の組織における変異シグネチャーを解明する。そのために申請者が以前に開発した超低頻度の突然変異を測定する方法に分子バーコードを付与することで更に高精度化する。そして本方法を用いてヒト食道がん患者の非がん組織に蓄積した突然変異を測定し、各変異シグネチャーの存在率を計算する。各変異シグネチャーの存在率から組織に蓄積した変異における喫煙、飲酒、加齢などの各種食道発がん要因の強さを個人別に推定し、発がん要因曝露量と実際の変異との関係を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
変異の特徴（シグネチャー）は、発がん要因への暴露状態と関連していることが明らかになっており、発がん要因の同定やがんの予防・治療の研究に重要である。本研究では、次世代シーケンサーを用いて両ストランドに同一の変異が存在する真の変異のみを検出する新規の超低頻度の点突然変異頻度解析法を開発した。BamHI制限酵素を利用してゲノム上の特定の領域を解析することで低リード数での効率のよい解析を実現した。モデルサンプルを作製し、想定した変異頻度とよく相関した変異頻度を得ることができることを確認した。寛解後の小児がん患者末梢血DNAには治療に用いた薬剤に起因する変異シグネチャーが認められることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により実現した次世代シーケンサーを用いた両ストランドに同一の変異が存在する真の変異のみを検出する新規の超低頻度の点突然変異頻度解析法は効率がよいため、多数の検体の解析が実現可能である。そのため多くの臨床検体、正常組織を用いた解析への応用が今後期待できる。また、寛解後の小児がん患者末梢血DNAには化学治療の程度と相関する変異頻度と、治療に用いた薬剤に起因する変異シグネチャーが認められることを示したことは、治療による二次がん発生と変異との関係を強く示唆するのものあり、今後の多数の検体を用いた解析が期待される。
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