| 研究課題/領域番号 |
19K07767
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 千葉県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
高取 敦志 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ がん先進治療開発研究室, 室長 (40455390)
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| 研究分担者 |
渡部 隆義 千葉県がんセンター(研究所), がん研究開発グループ, 研究員 (60526060)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 増幅遺伝子 / ピロール・イミダゾール・ポリアミド化合物 / アルキル化剤 / ケミカルバイオロジー / 遺伝子増幅 / 標的治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
発がんの原因の一つにがん遺伝子の増幅が知られているが、増幅遺伝子産物を直接標的とする治療法の開発は困難なままである。研究代表者らが開発してきた増幅MYCN遺伝子をDNA配列特異的に認識しアルキル化する化合物MYCN-A3は、MYCN遺伝子を標的としたCRISPR/Cas9によるDNA傷害に類似した結果を示し、コピー数の減少を伴う細胞死を誘導したことから、遺伝子増幅ゲノム領域を直接標的とする治療戦略の可能性が示された。そこで、本研究課題では遺伝子増幅領域におけるDNA傷害がもたらすゲノム構造変化のメカニズムを明らかとするとともに、標的化可能な増幅遺伝子の同定および候補化合物の取得・評価を行う。
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| 研究成果の概要 |
発がんの原因となる増幅遺伝子を標的とした薬剤開発は、がんドライバー遺伝子異常の中でも遅れている現状があり、画期的な治療法開発が必要とされている。本研究では増幅遺伝子においてPIP化合物による選択的DNA傷害が増幅領域ゲノムDNAにもたらす変化を明らかとした。DNA損傷応答関連タンパク質阻害剤と化合物の併用が抗腫瘍効果を増強したことから、増幅遺伝子陽性がんに対する新しい治療戦略を立てる上で重要な知見が得られた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん分子標的薬開発ではキナーゼ阻害剤の開発が進んできた一方で、小分子化合物では標的としにくいundruggableな転写因子などに対する薬剤開発は十分ではない。本研究をさらに進めることで、増幅遺伝子を直接傷害することによって起こるゲノム構造変化を明らかにし、種々の増幅がん遺伝子を標的とした新しい治療法開発につなげることができれば、個々の発がん原因を考慮した治療選択が可能となる個別化医療を日本から提案できるものと期待される。
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