難治性悪性リンパ腫の分子病態の解明と新規治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 19K07774
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 遠西 大輔 岡山大学, 大学病院, 研究教授 (20825096)
• 研究分担者: 前田 嘉信 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (60403474)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 遺伝子解析

研究開始時の研究の概要

MYCとBCL2の転座を両方有するびまん性大細胞型リンパ腫(Diffuse Large B-cell lymphoma: DLBCL)であるDouble-hit Lymphoma(DHIT-lymphoma)は非常に予後不良なリンパ腫として知られているが、その分子病態はほとんど分かっていない。申請者らはこれまで、網羅的遺伝子解析を用いて、DLBCLのうちDHIT-lymphomaに特徴的な遺伝子発現プロファイルを持つサブタイプである“DHIT-like lymphoma”が存在する事を世界に先駆けて発見した。本研究ではDHIT-like lymphomaの分子病態の解明を通して、新たな難治性悪性リンパ腫の分子病態と新しい治療戦略の糸口を探索する。

研究成果の概要

びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)のうち、Double-hit Lymphomaに特徴的な遺伝子発現プロファイルを持つサブタイプである“DHIT-like lymphoma”は、非常に予後不良なリンパ腫として知られている。本研究では1000例を超える世界最大規模の患者コホートと最先端遺伝子解析技術を用いて、その分子学的機序を明らかとし、免疫逃避機構や特有の細胞起源（胚中心のDark Zone由来）、またEZH2やCREBBPなどのエピゲノム遺伝子が高頻度に変異を起こしている事が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

造血器腫瘍で最も患者数の多いDLBCLの中で、最近最も予後不良と報告されたDHIT-like lymphomaは、日本人コホートにおいても同様に予後不良である事が確認され、本邦においても早急に治療開発が必要である疾患群であることが改めて認識される結果となった。さらに、本研究における分子病態の解明により、治療標的としてBCL2阻害剤やEZH2阻害剤などのエピゲノム阻害剤の有効性が期待できることが示唆されたことから、今後は臨床開発に向けた基盤整備が要求される。

研究成果

• [雑誌論文] Transformed diffuse large B-cell lymphoma from marginal zone lymphoma in the anterior mediastinum: A case report and review of the literature (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Wataru、Asada Noboru、Tabata Tetsuya、Shibata Rei、Nishi Tatsuya、Kato Yuka、Takasuka Hiroki、Fujiwara Hideaki、Ennishi Daisuke、Nishimori Hisakazu、Fujii Nobuharu、Matsuoka Ken-ichi、Kiura Katsuyuki、Yoshino Tadashi、Maeda Yoshinobu
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 62 号: 1 ページ: 35-40
  • DOI: 10.3960/jslrt.21010
  • NAID: 130008120703
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nodal Peripheral T-cell Lymphoma with T Follicular Helper Phenotype Presenting as Chorea During Treatment: A Case Report and Literature Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Wataru、Ennishi Daisuke、Yukawa Ryoya、Sasaki Ryo、Yoshida Chikamasa、Takasuka Hiroki、Fujiwara Hideaki、Asada Noboru、Nishimori Hisakazu、Fujii Keiko、Fujii Nobuharu、Matsuoka Ken-ichi、Abe Koji、Yoshino Tadashi、Maeda Yoshinobu
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 19 ページ: 3155-3160
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7180-21
  • NAID: 130008095951
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] The biology of the tumor microenvironment in DLBCL: Targeting the “don’t eat me” signal (2021)
  • 著者名/発表者名: Ennishi Daisuke
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 61 号: 4 ページ: 210-215
  • DOI: 10.3960/jslrt.21015
  • NAID: 130008131968
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggressive B-cell lymphoma（DLBCL, HGBCL）のゲノム異常による病型分類 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西 大輔
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 62 号: 5 ページ: 418-423
  • DOI: 10.11406/rinketsu.62.418
  • NAID: 130008049780
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transformation to diffuse large B-cell lymphoma with germinal center B-cell like subtype and discordant light chain expression in a patient with Waldenstr?m macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hiroki、Asada Noboru、Egusa Yuria、Ikeda Tomoka、Sakamoto Misa、Abe Masaya、Ennishi Daisuke、Sakata Masahiro、Takaki Akinobu、Kawahara Soichiro、Meguri Yusuke、Nishimori Hisakazu、Fujii Nobuharu、Matsuoka Ken-ichi、Sato Yasuharu、Yoshino Tadashi、Maeda Yoshinobu
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 号: 3 ページ: 401-407
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03157-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follow-up with serum IgG4-monitoring in 8 patients with IgG4-related disease diagnosed by a lacrimal gland mass (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Toshihiko、Tanaka Takehiro、Sato Yasuharu、Kataoka Hitomi、Uka Mayu、Ennishi Daisuke、Yano Tomofumi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 61 号: 1 ページ: 10-21
  • DOI: 10.3960/jslrt.20048
  • NAID: 130008000084
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and Antitumor Activity of Acalabrutinib for Relapsed/Refractory B-cell Malignancies: A Japanese Phase I Study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Izutsu K, Ando K, Ennishi D, Shibayama H, Suzumiya J, Yamamoto K, Ichikawa S, Kato K, Kumagai K, Patel P, Iizumi S, Hayashi N, Kawasumi H, Murayama K, Nagai H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 号: 6 ページ: 2405-2415
  • DOI: 10.1111/cas.14886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of DLBCL with a PMBL gene expression signature. (2021)
  • 著者名/発表者名: Duns G, Vigano E, Ennishi D, Sarkozy C, Hung SS, Chavez E, Takata K, Rushton C, Jiang A, Ben-Neriah S, Woolcock BW, Slack GW, Hsi ED, Craig JW, Hilton LK, Shah SP, Farinha P, Mottok A, Gascoyne RD, Morin RD, Savage KJ, Scott DW, Steidl C.
  • 雑誌名: Blood 巻: 138 号: 2 ページ: 136-148
  • DOI: 10.1182/blood.2020007683
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] BTK阻害薬の耐性機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西大輔
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 83 ページ: 469-472
• [雑誌論文] 造血器腫瘍におけるプレシジョン・メディシン (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西大輔
  • 雑誌名: 診断と治療 巻: 109 ページ: 849-852
• [雑誌論文] びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の分子病態に基づく分類 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西大輔
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 82 ページ: 851-856
  • NAID: 40022627238
• [雑誌論文] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫治療の問題点 遺伝子プロファイルによる治療の変革 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西大輔
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 79 ページ: 430-436
• [雑誌論文] びまん性大細胞型リンパ腫の個別化医療の展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西大輔
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 4 ページ: 26-29
• [学会発表] Recent advances in molecular classification of DLBCL (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西大輔
  • 学会等名: 日本血液学会国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高悪性度B細胞性リンパ腫の免疫微小環境の分子病態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西大輔
  • 学会等名: 日本リンパ網内系学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] DLBCLの分子病態とその臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西大輔
  • 学会等名: 日本リンパ網内系学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノム医療の臨床現場での課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠西大輔
  • 学会等名: 日本リンパ網内系学会総会
  • 招待講演