逐次療法適応となる進行再発大腸癌の分子生物学的特徴の探索

• 研究課題/領域番号: 19K07787
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 山口 佳之 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10230377)
• 研究分担者: 永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569) ; 谷岡 洋亮 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40775491) ; 堅田 洋佑 川崎医科大学, 医学部, 助教 (20716881)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 大腸がん / 化学療法 / 逐次治療 / オキサリプラチン / MGMT / メチル化 / バイオマーカー / 逐次療法 / 悪性腫瘍 / 腫瘍遺伝学 / 大腸癌 / 腫瘍検査学

研究開始時の研究の概要

「オキサリプラチンを用いた逐次療法と併用療法にBevacizumabを加え比較検討を行った無作為ランダム化第III相臨床試験（C-cubed study）」の参加者から得られた大腸癌組織を対象に、Genetic/Epigenetic変異、TIL/HLA class I発現の有無等、免疫疲弊の解析を行い、大腸癌進展速度の推定が可能となるMolecular subtypeの同定を試みる。

研究成果の概要

本研究ではMGMTメチル化がpStage III大腸癌の再発予測マーカーになる可能性が示唆されたが、切除不能大腸癌の化学療法に対する予後・効果予測マーカーにはなり得なかった。この矛盾する結果は、MGMTメチル化を持つ腫瘍では化学療法により免疫原性が増し抗腫瘍効果が増強される一方で、癌が進行した場合は免疫疲弊が起きているという仮説で説明可能である。今後のMutational Signature解析により、MGMTメチル化を有する腫瘍で化学療法後に明らかにG to A転換の増加が認められた場合、後治療で免疫チェックポイント阻害剤が奏功する可能性が示唆される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、MGMTメチル化がpStage III大腸癌の再発予測マーカーとなる可能性を示し、個々の患者の再発リスクを早期に評価する新たな道筋を開いた。しかし、切除不能大腸癌の化学療法に対する予後・効果予測マーカーとはならず、この矛盾が免疫疲弊と関連する可能性を示唆。これは癌治療への新規アプローチを促進し、特にMGMTメチル化を有する腫瘍における化学療法後の免疫チェックポイント阻害剤の有効性を予見する新たな可能性も示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Neutrophil-to-lymphocyte ratio before each chemotherapy line predicts clinical outcomes in patients with unresectable gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanioka Hiroaki、Okawaki Makoto、Yano Shuya、Yoshimitsu Tomomi、Tokuda Kikue、Nyuya Akihiro、Yamaguchi Yoshiyuki、Nagasaka Takeshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 25 号: 3 ページ: 98-108
  • DOI: 10.3892/ol.2023.13684
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomically Stable Gastric Cancer Characterized by Hypomethylation in Wnt Signal Cascade (2023)
  • 著者名/発表者名: Toshima Toshiaki、Tanioka Hiroaki、Mori Yoshiko、Tanaka Takehiro、Yasui Kazuya、Kimura Keisuke、Umeda Yuzo、Fujiwara Toshiyoshi、Nyuya Akihiro、Yano Shuya、Nagasaka Takeshi
  • 雑誌名: Oncology 巻: 101 号: 2 ページ: 105-116
  • DOI: 10.1159/000527098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long‐term (>5-year) survivors among unresectable or metastatic cancer patients treated with zoledronate‐activated killer cells: Seven case reports (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yoshiyuki
  • 雑誌名: Clinical Case Reports 巻: 10 号: 11
  • DOI: 10.1002/ccr3.6540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase 3 trial of sequential versus combination treatment in colorectal cancer: The C-cubed study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Inada, Takeshi Nagasaka, Mototsugu Shimokawa, Hitoshi Ojima, Shingo Noura, Hiroaki Tanioka, Yoshinori Munemoto, Yasuhiro Shimada, Keiichiro Ishibashi, Yoshiaki Shindo, Hideyuki Mishima, Masasumi Okajima, Yoshiyuki Yamaguchi
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 169 ページ: 166-178
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2022.04.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Republication: A Prospective Observational Study of Adoptive Immunotherapy for Cancer Using Zoledronate-Activated Killer (ZAK) Cells ? An Analysis for Patients With Incurable Pancreatic Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: YAMAGUCHI YOSHIYUKI、KATATA YOUSUKE、OKAWAKI MAKOTO、SAWAKI AKIRA、YAMAMURA MASAHIRO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 号: 2 ページ: 1181-1187
  • DOI: 10.21873/anticanres.15584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concordance of acquired mutations between metastatic lesions and liquid biopsy in metastatic colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi F, Nyuya A, Toshima T, Yasui K, Mori Y, Okawaki M, Kishimoto H, Umeda Y, Fujiwara T, Tanioka H, Yamaguchi Y, Goel A, Nagasaka T.
  • 雑誌名: Future Sci OA. 巻: 7 (10) 号: 10
  • DOI: 10.2144/fsoa-2021-0059
  • NAID: 120007170517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and epigenetic features of colorectal cancer patients with somatic POLE proofreading mutations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Nyuya A, Mori Y, Tanaka T, Tanioka H, Yasui K, Toshima T, Taniguchi F, Shigeyasu K, Umeda Y, Fujiwara T, Okawaki M, Yamaguchi Y, Goel A, Nagasaka T.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics. 巻: 13 (1) 号: 1 ページ: 117-117
  • DOI: 10.1186/s13148-021-01104-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A phase II study of FOLFOXIRI plus bevacizumab as initial chemotherapy for patients with untreated metastatic colorectal cancer: TRICC1414 (BeTRI) (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinozaki, K. Yamada, T. Nasu, J. Matsumoto, T. Yuasa, Y. Shiraishi, T. Nagano, H. Moriyama, I. Fujiwara, T. Miguchi, M. Yoshida, R. Nozaka, K. Tanioka, H. Nagasaka, T. Kurisu, Y. Kobayashi, M. Tsuchihashi, K. Inukai, M. Kikuchi, T. Nishina, T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 26 号: 2 ページ: 399-408
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01811-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adoptive immunotherapy for gastric cancer using zoledronate-activated killer cells: A prospective observational study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, Y. Katata, Y. Sano, F. Tanioka, H. Okawaki, M. Yamamura, M. Nagasaka, T.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 13 号: 5 ページ: 55-55
  • DOI: 10.3892/mco.2020.2125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The PVT1 lncRNA is a novel epigenetic enhancer of MYC, and a promising risk-stratification biomarker in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigeyasu, K. Toden, S. Ozawa, T. Matsuyama, T. Nagasaka, T. Ishikawa, T. Sahoo, D. Ghosh, P. Uetake, H. Fujiwara, T. Goel, A.
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 1 号: 1 ページ: 155-155
  • DOI: 10.1186/s12943-020-01277-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of microRNA?31 is associated with poor prognosis in patients with advanced colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota Nobuhito、Taniguchi Fumitaka、Nyuya Akihiro、Umeda Yuzo、Mori Yoshiko、Fujiwara Toshiyoshi、Tanioka Hiroaki、Tsuruta Atsushi、Yamaguchi Yoshiyuki、Nagasaka Takeshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 19（４） ページ: 2685-2694
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Wnt signaling cascade における低メチル化を特徴とする Genomically stable 胃癌 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷岡洋亮, 安井和也, 母里淑子, 田中健大, 木村圭介, 入谷光洋, 岡脇誠, 矢野修也, 山口佳之, 永坂岳司
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] せん妄発症予測バイオマーカーの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡脇誠, 永坂岳司, 谷岡洋亮, 矢野修也, 山口佳之
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 胃癌ニボルマブ投与による末梢血 PD1CD8 陽性 T リンパ球変化は効果予測となりうる (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷岡洋亮, 永坂岳司, 堅田洋佑, 岡脇誠, 山村真宏, 山口佳之
  • 学会等名: 第 59 回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 抗EGFR抗体によるRAS野生型大腸癌獲得変異に対する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 永坂岳司, 入谷光洋, 谷口文崇, 戸嶋俊明, 安井和也, 母里淑子, 楳田祐三, 岸本浩行, 河合毅, 山口佳之
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Genetic 変異情報と Epigenetic 変異情報の融合による新機軸大腸癌 Precision Medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: 永坂岳司, 入谷光洋, 鶴田淳, 渡邊裕策, 峯田修明, 母里淑子, 重安邦俊, 楳田祐三, 岸本浩行, 上野富雄, 山口佳之
  • 学会等名: 第74回日本大腸肛門病学会学術集会
• [学会発表] Randomized phase III study of sequential treatment with capecitabine or 5-fluorouracil (FP) plus bevacizumab (BEV) followed by the addition with oxaliplatin (OX) versus initial combination with OX+FP+ BEV in the first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: The C-cubed study (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Nagasaka, R. Inada, H. Ojima, S. Noura, H. Tanioka, Y. Munemoto, Y. Shimada, K. Ishibashi, Y. Shindo, Y. Kagawa, A. Tomibayashi, K. Okamoto, A. Tsuji, Y. Tsuji, S. Yamaguchi, A. SAWAKI, H. Mishima, M. Shimokawa, M. Okajima, Y. Yamaguchi
  • 学会等名: ESMO Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] がん免疫療法とはー免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の変革― (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口佳之
  • 学会等名: 第60回日本人間ドック学会学術大会