| 研究課題/領域番号 |
19K07792
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 静岡県立静岡がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
芹澤 昌邦 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (00569915)
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| 研究分担者 |
石川 吉伸 湘南医療大学, 薬学部医療薬学科, 教授 (00305004)
大島 啓一 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (10399587)
釼持 広知 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (50602637)
盛 啓太 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (50727534)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | がんゲノム医療 / 分子標的治療 / VUS / KIT / 受容体チロシンキナーゼ / AI |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がんゲノム解析で検出された腫瘍特異的遺伝子変異の大部分は、機能的意義が不明な遺伝子変異として放置されており、この現状は患者のゲノム情報が有効に利用されているとは言い難い。この放置された遺伝子変異の中から、増殖経路の活性化や薬剤感受性の変化を引き起こす「機能獲得型遺伝子変異」を見つけ出し、新たな治療標的の同定や薬剤の適応症例の拡大につなげるための新たな手段を確立することが、「がんゲノム医療」の実効性をさらに高めるうえで必要不可欠である。本研究では、日本人がん患者の腫瘍特異的遺伝子変異について「がん種横断的な網羅的機能評価」を行い、その結果に基づき予測精度の高い「遺伝子変異機能推定法」を構築する。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、腫瘍特異的変異の中から機能獲得型変異を精度良くかつ効率的に抽出する「遺伝子変異機能推定法」の構築を目的としており、そのモデル構築のためKIT受容体チロシンキナーゼの変異について、統一された実験手法・判断基準による網羅的機能評価を行った。日本人消化管間質腫瘍57症例から検出されたKITの37変異について評価を行った結果、機能が不明であった15変異を含む、25変異が活性化変異であることを明らかにした。４種類のKIT阻害薬イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、リプレチニブの37変異に対する阻害効果を検討した結果、それぞれ54%、84%、38%、そして49%の変異に対して阻害効果を示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、複雑な挿入・欠失を含むあらゆる変異に関して、実験において使用する変異型遺伝子発現プラスミドの構築法を確立した。また、その発現プラスミドを用い、SREレポーターアッセイを行うことでMAPKシグナル経路の活性状態の定量を行う変異機能評価法に加えて、SREレポーターアッセイを活用した薬剤感受性試験から成る一連の機能不明変異の検討フローを確立した。また、本フローは発現プラスミドの構築からを約2週間で完了することが出来るため、ゲノム検査で検出された変異の迅速な機能評価を可能にすることが期待される。本法は機能不明変異の機能評価を促進し、ゲノム医療の実効性の向上に寄与できると考えられる。
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