脱髄型ギラン・バレー症候群の新規標的分子の探索と分子相同性による発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07815
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 澤井 摂 千葉大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10400962)
• 研究分担者: 佐藤 守 千葉大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (20401002) ; 桑原 聡 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70282481) ; 森 雅裕 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (70345023)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ギラン・バレー症候群 / 自己抗体 / 分子相同性 / プロテオーム解析 / 免疫標的部位探索 / 疾患モデル動物

研究開始時の研究の概要

ギラン・バレー症候群（GBS）は呼吸器・消化器感染症後に急性の運動麻痺をきたす自己免疫性末梢神経障害である。GBSは、末梢神経の軸索が主病変である軸索型と、髄鞘が主病変である脱髄型の二大病型に分けられる。軸索型の標的分子はガングリオシドと知られるが、脱髄型では不明である。これまでに我々はプロテオーム解析により、サイトメガロウイルス感染後の脱髄型GBSにおいて、Schwann細胞膜に発現するmoesinが標的分子であることを示した。本研究ではその成果を推進し、脱髄型GBSの発症機序を解明することを目的とする。さらに疾患モデル動物を樹立して、病態に即した新規治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

本研究では、サイトメガロウイルス（CMV）感染後の脱髄型ギラン・バレー症候群（GBS）の免疫標的分子がmoesinであることを明らかにして、病態を解明することを目的とした。GBS多検体を用いた解析では、抗moesin抗体はCMV感染以外の脱髄型GBSでも陽性となり、脱髄型GBSに共通の病態が示唆された。ペプチドアレイを用いたmoesinアミノ酸配列における免疫標的部位の探索では、2つの候補ペプチドがみつかり、データベース解析でCMVとの分子相同性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

GBSの死亡率は約5％で、20％の患者は半年後に独立歩行ができない。このような現状から病態機序の解明が必要とされる。本研究によって得られた抗moesin抗体は脱髄型GBSの診断マーカーになる可能性があり、またmoesinは分子標的治療の新規治療法開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Increased biological antioxidant potential in the cerebrospinal fluid of transient global amnesia patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawai Takayuki、Sakakibara Ryuji、Aiba Yosuke、Tateno Fuyuki、Ogata Tsuyoshi、Sawai Setsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-95343-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High levels of serum interleukin-6 are associated with disease activity in myasthenia gravis (2021)
  • 著者名/発表者名: Uzawa Akiyuki、Akamine Hiroyuki、Kojima Yuta、Ozawa Yukiko、Yasuda Manato、Onishi Yosuke、Sawai Setsu、Kawasaki Kenji、Asano Haruna、Ohyama Satoko、Matsushita Kazuyuki、Mori Masahiro、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 358 ページ: 577634-577634
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2021.577634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe orthostatic hypotension associated with lesions of the area postraema in neuromyelitis optica spectrum disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Setsu Sawai, Masahiro Mori, Takahiro Makino, Yoshikazu Nakano, Satoshi Kuwabara, Ikuo Kamitsukasa
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene expression profiling of the spinal cord at the chronic pain phase identified CDKL5 as a candidate gene for neural remodeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Takashi、Sawai Setsu、Jitsuishi Tatsuya、Kitajo Keiko、Inage Kazuhide、Eguchi Yawara、Shiga Yasuhiro、Narita Miyako、Orita Sumihisa、Ohtori Seiji、Yamaguchi Atsushi
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 749 ページ: 135772-135772
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2021.135772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methodology for identification of new target molecules in neuroimmunological disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawai Setsu、Mori Masahiro、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 12 号: 3 ページ: 202-207
  • DOI: 10.1111/cen3.12645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe orthostatic hypotension associated with lesions of the area postraema in neuromyelitis optica spectrum disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawai Setsu, Mori Masahiro, Makino Takahiro, Nakano Yoshikazu, Kuwabara Satoshi, Kamitsukasa Ikuo
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 23 ページ: 100335-100335
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2021.100335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Split hand and motor axonal hyperexcitability in spinal and bulbar muscular atrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Kazumoto, Misawa Sonoko, Uzawa Akiyuki, Sawai Setsu, Tsuneyama Atsuko, Suzuki Yo-Ichi, Suichi Tomoki, Kojima Yuta, Nakamura Keigo, Kano Hiroki, Prado Mario, Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 91 号: 11 ページ: 1189-1194
  • DOI: 10.1136/jnnp-2020-324026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Facial onset amyotrophic lateral sclerosis with K3E variant in the Cu/Zn superoxide dismutase gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Kazumoto、Sawai Setsu、Sugiyama Atsuhiko、Koide Mizuho、Nishiyama Ayumi、Aoki Masashi、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 巻: 22 号: 1-2 ページ: 144-146
  • DOI: 10.1080/21678421.2020.1797092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monoamine Oxidase B rs1799836 G Allele Polymorphism Is a Risk Factor for Early Development of Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson's Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Beppu M, Sawai S, Nakayama A, Hirano S, Yamanaka Y, Yamamoto T, Chigusa M, Aisihaer X, Aersilan A, Gao Y, Sato K, Itoga S, Ishige T, Nishimura M, Matsushita K, Satoh M, Nomura F, Kuwabara S, Tanaka T
  • 雑誌名: eNeurologicalSci. 巻: 19 ページ: 100239-100239
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2020.100239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temporal expression profiling of DAMPs-related genes revealed the biphasic post-ischemic inflammation in the experimental stroke model (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Atsushi、Jitsuishi Tatsuya、Hozumi Takashi、Iwanami Jun、Kitajo Keiko、Yamaguchi Hiroo、Mori Yasutake、Mogi Masaki、Sawai Setsu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 57-57
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00598-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased IP-10 production by blood-nerve barrier in multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy and multifocal motor neuropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Oishi M, Sawai S, Beppu M, Misawa S, Matsui N, Miyashiro A, Maeda T, Takeshita Y, Nishihara H, Sano Y, Sato R, Kaji R, Kuwabara S, Kanda T.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 90 号: 4 ページ: 444-450
  • DOI: 10.1136/jnnp-2018-319270
  • NAID: 120006713015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of analytical factors associated with targeted MEFV gene sequencing using long-range PCR/massively parallel sequencing of whole blood DNA for molecular diagnosis of Familial Mediterranean fever (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishige Takayuki、Itoga Sakae、Kawasaki Kenji、Utsuno Emi、Beppu Minako、Sawai Setsu、Nishimura Motoi、Ichikawa Tomohiko、Nomura Fumio、Matsushita Kazuyuki
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 495 ページ: 562-569
  • DOI: 10.1016/j.cca.2019.06.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiplex PCR and multicolor probes melting for the simultaneous detection of five UGT1A1 variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishige Takayuki、Itoga Sakae、Kawasaki Kenji、Sawai Setsu、Nishimura Motoi、Nomura Fumio、Matsushita Kazuyuki
  • 雑誌名: Analytical Biochemistry 巻: 587 ページ: 113448-113448
  • DOI: 10.1016/j.ab.2019.113448
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳変性症のat riskである未発症血縁者に対する遺伝学的検査 (2020)
  • 著者名/発表者名: 澤井摂、宇津野恵美、石毛崇之、川崎健治、松下一之
  • 学会等名: 第60回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] 起立性低血圧により意識消失を繰り返した視神経脊髄炎の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 澤井摂、牧野隆宏、森雅裕、桑原聡、上司郁男
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Fabry病の酵素補充療法と今後の治療の展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 澤井摂
  • 学会等名: 第73回日本自律神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 大量並列シーケンシングを用いたウィルソン病原因遺伝子ATP7Bの遺伝学的検査の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澤井 摂、石毛崇之、北村浩一、糸賀栄、松下一之
  • 学会等名: 日本神経学会
• [学会発表] 大量並列シーケンシングによるウィルソン病原因遺伝子ATP7B の遺伝学的検査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澤井 摂、石毛 崇之、北村 浩一、糸賀 栄、松下 一之
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 遺伝性神経筋疾患のat riskである未発症血縁者に対する遺伝学的検査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澤井 摂、宇津野恵美、別府美奈子、石毛崇之、松下一之
  • 学会等名: 第66回日本臨床検査医学会学術集会