| 研究課題/領域番号 |
19K07816
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
桑原 知樹 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (10533903)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | LRRK2 / リソソーム / Rab / リン酸化 / パーキンソン病 / αシヌクレイン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
LRRK2（Leucine-rich repeat kinase 2）は家族性パーキンソン病（PD）の病因遺伝子であり、PDにおいてLRRK2の異常活性化が示唆されている。本研究では細胞内小器官であるリソソームへのストレス負荷によりLRRK2が活性化されることに着目し、LRRK2活性化をもたらす分子メカニズムの全貌を明らかにすることを目標とする。そのために、LRRK2の活性化を簡便に評価できるハイスループットなアッセイ系を構築し、網羅的な遺伝学的解析から新規のLRRK2活性制御因子を同定する。また創薬への応用として、LRRK2の活性化機構の阻害による新たな作用機序の創薬を提案する。
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| 研究成果の概要 |
LRRK2はパーキンソン病（PD）の主要な病因タンパク質であり、細胞内でRab8やRab10などのRab GTPaseをリン酸化するキナーゼである。PDにおいてLRRK2の異常活性化が示唆されていることから、その活性調節機構について解明を試みた。本研究において、LRRK2のRabリン酸化活性は細胞へのリソソームストレス負荷により上昇すること、その活性化にRab29など複数の調節因子が関わること、LRRK2の活性化がPD脳内に蓄積する病因タンパク質αシヌクレインの細胞外放出を促すことを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
LRRK2の異常活性化の抑制はパーキンソン病の新規治療戦略として有望と考えられるが、本研究から、LRRK2活性化に関わる制御因子や経路が明らかになったことで、それらの因子も創薬標的になりうると考えられた。学術的には、LRRK2を中心とした新規のリソソームストレス応答機構とその制御メカニズムを見出したことで、細胞の恒常性維持機構に対する新たな理解が得られた。
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