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RNAを標的とした新規ALS/FTLD治療法の検討

研究課題

研究課題/領域番号 19K07837
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関山陽小野田市立山口東京理科大学 (2020-2021)
東北大学 (2019)

研究代表者

中川 直  山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 講師 (30707013)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードALS / FTLD / モデルマウス / TDP-43凝集体 / RNase / 筋萎縮性側索硬化症 / マウスモデル / TDP-43 / 細胞質凝集体
研究開始時の研究の概要

Prpプロモーターにより神経細胞特異的にTDP-43-RNase融合タンパク質(T-RNase)を発現するトランスジェニックマウスを数ライン作製し、その表現型を確認する。それと並行して、Prpプロモーターにより神経細胞特異的にM337V変異型TDP-43(ALS/FTLD患者で同定された変異型)を過剰発現させた遺伝子改変マウスをALS/FTLDモデルマウスとして購入し、その表現型を確認する。
最後にこれらのマウスを掛け合わせ、T-RNaseトランスジェニックマウスがALS/FTLDモデルマウスの表現型を改善できるか検証する。

研究成果の概要

TDP-43凝集体を減少させるT-RNaseがALS/FTLDモデルマウスの病態を改善できるか検討するため、T-RNase発現マウスの作製を試みた。神経細胞以外の影響を排除するため、T-RNaseを神経細胞のみに発現させることを目指した。神経細胞のみにT-RNaseを発現させる遺伝子改変マウスを作製するためのベクターを導入したマウスは産まれなかったため、テトラサイクリン誘導的にT-RNaseを発現させる遺伝子改変マウスの作成に変更した。ベクターの作成を行ったが、マウスの作製には至らなかった。一方で、TDP-43の凝集体形成を阻害する新たな試薬を発見できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

T-RNaseは培養細胞では顕著な毒性を示さないものの、生体における神経細胞では細胞死を引き起こすほどの毒性を示すことが示唆された。そのため、基礎医学実験のためには有用なツールであると考えているが、医療への応用は難しいことがわかった。TDP-43の凝集体形成を阻害する試薬を発見できたが、これを医療応用する際にもマウス等モデル生物を用いた毒性検証が重要と考えられる。ALSとFTLDに対する有効な治療法の開発が望まれている。失敗のリスクが高い本研究のような内容の研究も積極的に行い、得られた情報を開示することがそのような治療法の開発に必要と考えている。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2022 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 2件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Insulin enhances gene expression of Midnolin, a novel genetic risk factor for Parkinson's disease, via ERK, PI3-kinase and multiple transcription factors in SH-SY5Y cells.2022

    • 著者名/発表者名
      Naoki Sagehashi, Yutaro Obara, Ohki Maruyama, Tadashi Nakagawa, Toru Hosoi, Kuniaki Ishii
    • 雑誌名

      J. Pharmacol. Exp. Ther.

      巻: - 号: 2 ページ: 68-78

    • DOI

      10.1124/jpet.121.001076

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] SPT16 ubiquitylation by DCAF14-CRL4 regulates FACT binding to histones2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa T, Morohoshi A, Nagasawa Y, Nakagawa M, Hosogane M, Noda Y, Hosoi T, Nakayama K.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 38 号: 12 ページ: 110541-110541

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110541

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reduced PHOX2B stability causes axonal growth impairment in motor neurons with TARDBP mutations2021

    • 著者名/発表者名
      Mitsuzawa S, Suzuki N, Akiyama T, Ishikawa M, Sone T, Kawada J, Funayama R, Shirota M, Mitsuhashi H, Morimoto S, Ikeda K, Shijo T, Ohno A, Nakamura N, Ono H, Ono R, Osana S, Nakagawa T, Nishiyama A, Izumi R, Kaneda S, Ikeuchi Y, Nakayama K, Fujii T, Warita H, Okano H, Aoki M.
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 16 号: 6 ページ: 1527-1541

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2021.04.021

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Autism-Related Protein SETD5 Controls Neural Cell Proliferation through Epigenetic Regulation of rDNA Expression.2020

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa T, Hattori S, Nobuta R, Kimura R, Nakagawa M, Matsumoto M, Nagasawa Y, Funayama R, Miyakawa T, Inada T, Osumi N, Nakayama KI, Nakayama K.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 23 号: 4 ページ: 101030-101030

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101030

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An Amyotrophic Lateral Sclerosis-Associated Mutant of C21ORF2 Is Stabilized by NEK1-Mediated Hyperphosphorylation and the Inability to Bind FBXO32020

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Y, Nakagawa T, Akiyama T, Nakagawa M, Suzuki N, Warita H, Aoki M, Nakayama K.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 23 号: 9 ページ: 1-15

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101491

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] USP15 suppresses tumor immunity via deubiquitylation and inactivation of TET22020

    • 著者名/発表者名
      Chen LL, Smith MD, Lv L, Nakagawa T, Li Z, Sun SC, Brown NG, Xiong Y, Xu YP.
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 6 号: 38 ページ: 1-13

    • DOI

      10.1126/sciadv.abc9730

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Knockout Mouse Models Provide Insight into the Biological Functions of CRL1 Components.2020

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa T, Nakayama K, Nakayama KI.
    • 雑誌名

      Adv Exp Med Biol.

      巻: 1217 ページ: 147-171

    • DOI

      10.1007/978-981-15-1025-0_10

    • ISBN
      9789811510243, 9789811510250
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathogenic mutations in the ALS gene CCNF cause cytoplasmic mislocalization of Cyclin F and elevated VCP ATPase activity.2019

    • 著者名/発表者名
      Yu Y, Nakagawa T, Morohoshi A, Nakagawa M, Ishida N, Suzuki N, Aoki M, Nakayama K.
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet

      巻: 28 号: 20 ページ: 3486-3497

    • DOI

      10.1093/hmg/ddz119

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 抗てんかん薬バルプロ酸による自閉症発症機構の解析2022

    • 著者名/発表者名
      中川 直、細井 徹
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] オランザピン誘発性肥満病態発現メカニズムの解明―レプチン抵抗性の関与2022

    • 著者名/発表者名
      森本 理子、栗屋 花蓮、指山 祥子、井上 夏奈、中川 直、野田 泰裕、細井 徹
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] CUL4ユビキチンリガーゼによるヒストンシャペロンFACTの機能制御2022

    • 著者名/発表者名
      中川 直、諸星 茜、細井 徹、中山 啓子
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] PERK阻害剤GSK2606414のパーキンソン病モデル細胞に対する小胞体ストレス非依存的保護作用2022

    • 著者名/発表者名
      野田 泰裕、中川 直、細井 徹
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] VCP阻害薬によるALS関連因子TDP-43の凝集体形成抑制2021

    • 著者名/発表者名
      中川 直、余 玉嬌、細井 徹、中山 啓子
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] RNAによるALS関連因子TDP-43凝集体の形成と維持2021

    • 著者名/発表者名
      中川 直、細井 徹、中山 啓子
    • 学会等名
      第141日本薬学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 自閉症関連タンパク質USP9XによるSETD5を介したrDNAのエピジェネティック制御2020

    • 著者名/発表者名
      中川 直、中川 真喜子、細井 徹、中山 啓子
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] An Amyotrophic Lateral Sclerosis-Associated Mutant of C21ORF2 Is Stabilized by NEK1-Mediated Hyperphosphorylation and the Inability to Bind FBXO32020

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Nakagawa, Yasuaki Watanabe, Naoki Suzuki, Hitoshi Warita, Masashi Aoki, Keiko Nakayama
    • 学会等名
      31ST INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON ALS/MND
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 蛋白分解異常による新規筋萎縮性側索硬化症の発症機構2019

    • 著者名/発表者名
      渡辺 靖章, 中川 直, 鈴木 直輝, 割田 仁, 中山 啓子, 青木 正志
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 知的障害・自閉症関連因子SETD5によるrDNAのエピジェネティック制御2019

    • 著者名/発表者名
      中川 直, 中山 啓子
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 山陽小野田市山口東京理科大学 薬学部 薬学科 教員紹介

    • URL

      http://www.socu.ac.jp/departments/faculty/tadashi-nakagawa.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センターがん医学コアセンター細胞増殖制御分野

    • URL

      http://www.devgen.med.tohoku.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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