研究課題
基盤研究(C)
片頭痛は中枢神経系と三叉神経系の機能異常に基づく慢性頭痛疾患である。新規片頭痛治療法としてカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)を標的にした抗体や化合物の有効性と忍容性の高さが脚光を浴びており、特に抗体治療は海外で薬事承認を既に受けている。しかし、片頭痛病態におけるCGRPの役割や発現変化には不明な点が多く、その解明によってCGRPを標的にした治療戦略はさらに進歩することが予想される。本研究では、三叉神経支配領域での痛覚感作誘導と片頭痛前兆の発生閾値にCGRPが与える影響を検討し、病態モデルにアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与して、CGRP発現抑制効果と病態改善効果もあわせて検討する。
皮質拡延性抑制 (CSD)を用いた片頭痛モデルで、三叉神経の感作、光過敏、身体活動性低下が認められることを定量的に示した。それらの症状は実際の片頭痛発作時にも認められる症候であるが、片頭痛治療薬であるCGRP受容体拮抗薬olcegepantとスマトリプタンで改善することも実証した。また、同モデルで片頭痛後発症状を思わせる身体活動性低下が認められ、olcegepantとノイロトロピンで改善することも明らかにした。さらに、同CSD片頭痛モデルで、比較的大きい三叉神経節ニューロンでCGRP mRNA産生が誘導されることを示した。本研究は、核酸医薬の片頭痛治療への応用可能性を示した。
CGRPに対する核酸医薬の効果を検討するための片頭痛モデルを作成した。片頭痛の後発症状のモデル動物を作成し、後発症状の身体活動性の低下にノイロトロピンとCGRP受容体拮抗薬olcegepant抑制が有効である可能性を示した。CSDを用いた片頭痛モデルで、三叉神経節ニューロンでのCGRP mRNA産生状態に変化が認められたことはCGRPに対する核酸医薬が片頭痛に対する有効な治療戦略である可能性を示唆していると考えられる。また、CGRP mRNA産生を行う細胞が遅発性に変化したことは、片頭痛再発予防治療を考える上で重要な所見と考えられる。
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