イノシトール・ポリリン酸における神経変性疾患の病態生理機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07851
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 永田 栄一郎 東海大学, 医学部, 教授 (00255457)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: イノシトール6リン酸キナーゼ / イノシトール・ピロリン酸 / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経変性疾患 / 消化管 / イノシトール7リン酸 / イノシトール6リン酸 / 神経細胞死 / イノシトールポリリン酸

研究開始時の研究の概要

イノシトールリン酸は、生体内に広く存在し、様々な生命現象を引き起こす。しかし、さらに高次のリン酸基を有するイノシトール6リン酸（IP6）や7リン酸（IP7）に関しては十分に解明されていない。このIP6、IP7、IP6をIP7にリン酸化する酵素であるイノシトール6リン酸キナーゼ（IP6K）と神経変性疾患との関連を研究してきた。特にIP6Kは中枢神経系に多く存在し、神経細胞死を促進することを明らかとした。しかし、生体内のIP6、IP7を定量的に測定することは不可能であったが、我々はその測定法を確立した。そこで、イノシトールポリリン酸の新たな神経変疾患病態メカニズムの解明につき検討する。

研究成果の概要

イノシトールポリリン酸、特に6リン酸（IP6）、7リン酸（IP7）およびIP6をリン酸化してIP7にする酵素（イノシトール6リン酸キナーゼ、IP6K）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）との関連につき検討した。結果として、ALS患者では、IP7の上昇を認め、IP6Kが活性化されていることが明らかとなった。また、IP6、IP7は中枢神経系以外に消化管系統の臓器にも多く含有されていることを明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IP6、IP7およびIP6Kが中枢神経以外に消化管に多く分布していることが明らかとなったが、その機能、役割に関しては不明のままである。今後は脳-腸連関を含めた神経疾患での役割を解明していく必要がある。また、ALSでは、IP7ならびにIP7/IP6が有意にコントロールと比較して高値を示したことにより、IP6をIP7にリン酸化するIP6キナーゼ（IP6K）の活性化が起こっており、このことよりIP6、IP7、IP6Kは、ALS病態に深く関与しており、ALS診断バイオマーカーとなりうる可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Cerebellitis in a human T-lymphotropic virus type 1 carrier: A case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuma A, Enokida K, Nagata E, Takizawa S.
  • 雑誌名: BMJ Case Rep 巻: 14 号: 6 ページ: e241366-e241366
  • DOI: 10.1136/bcr-2020-241366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effective Tools to Predict Depression in Acute and Subacute Phase of Ischemic Stroke. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami K, Sudo T, Orihashi Y, Kimoto K, Mizuma A, Uesugi T, Kawamura R, Honma K, Nagata E, Yamamoto K, Takizawa S, Matsumoto H, Robinson RG.
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci 巻: 33 号: 1 ページ: 43-48
  • DOI: 10.1176/appi.neuropsych.20040076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the COVID-19 pandemic on migraine in Japan: a multicentre cross-sectional study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Takeshima T, Igarashi H, Imai N, Danno D, Yamamoto T, Nagata E, Haruyama Y, Mitsufuji T, Suzuki S, Ito Y, Shibata M, Kowa H, Kikui S, Shiina T, Okamura M, Tatsumoto M, Hirata K
  • 雑誌名: J Headache Pain 巻: 22 号: 1 ページ: 53-53
  • DOI: 10.1186/s10194-021-01263-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of early enteral nutrition on critical care outcomes in patients with acute ischemic stroke (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuma A, Netsu S, Sakamoto M, Yutani S, Nagata E, Takizawa S
  • 雑誌名: J Int Med Res 巻: 49 号: 11 ページ: 30006-30006
  • DOI: 10.1177/03000605211055829
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AKR1A1 Variant Associated With Schizophrenia Causes Exon Skipping, Leading to Loss of Enzymatic Activity (2021)
  • 著者名/発表者名: Iino Kyoka, Toriumi Kazuya (2番目/23人中), et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 12 ページ: 762999-762999
  • DOI: 10.3389/fgene.2021.762999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Author Correction: Insufficient production of IL-10 from M2 macrophages impairs in vitro endothelial progenitor cell differentiation in patients with Moyamoya disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata Eiichiro、Masuda Haruchika、Nakayama Taira、Netsu Shizuka、Yuzawa Hiroko、Fujii Natsuko、Kohara Saori、Sorimachi Takatoshi、Osada Takahiro、Imazeki Ryoko、Matsumae Mitsunori、Asahara Takayuki、Takizawa Shunya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 2396-2396
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59305-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inositol hexakisphosphate kinase 2 promotes cell death of anterior horn cells in the spinal cord of patients with amyotrophic lateral sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata Eiichiro、Fujii Natsuko、Kohara Saori、Okada Chisa、Satoh Tadayuki、Takekoshi Susumu、Takao Masaki、Mihara Ban、Takizawa Shunya
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 47 号: 9 ページ: 6479-6485
  • DOI: 10.1007/s11033-020-05688-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 片頭痛の病態に関する最新の知見 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata E
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 60 号: 1 ページ: 20-26
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001348
  • NAID: 130007792183
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficient production of IL-10 from M2 macrophages impairs in vitro endothelial progenitor cell differentiation in patients with Moyamoya disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagata E, Masuda H, Nakayama T, Netsu S, Yuzawa H, Fujii N, Kohara S, Sorimachi T, Osada T, Imazeki R, Matsumae M, Asahara T, Takizawa S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 16752-16752
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53114-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effectiveness of Nonvitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Warfarin for Preventing Further Cerebral Microbleeds in Acute Ischemic Stroke Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation and At Least One Microbleed: CMB-NOW Multisite Pilot Trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Mizuma A, Terao T, Tanaka F, Nishiyama K, Hasegawa Y, Nagata E, Nogawa S, Kobayashi H, Yanagimachi N, Okazaki T, Kitagawa K, Takizawa S; CMB-NOW Study Investigators.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 28(7) 号: 7 ページ: 1918-1925
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.03.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurally mediated syncope diagnosis based on adenylate cyclase activity in Japanese patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Komiyama T, Nagata E, Hashida T, Sakama S, Ayabe K, Kamiguchi H, Sasaki A, Yoshioka K, Kobayashi H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14(4) 号: 4 ページ: e0214733-e0214733
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0214733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 哺乳類におけるイノシトールピロリン酸の組織分布解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤誠敏 、藤井奈津子 、小原さおり 、堀秀帆 、内藤佳津子 、田中幸恵 、荻原早苗 、岩尾佳代子 、上條あけみ 、田中政之 、垣本由布 、永田栄一郎
  • 学会等名: 第64回日本脳循環代謝学会
• [学会発表] イノシトール6リン酸キナーゼ2は、筋萎縮性側索硬化症患者脊髄前角細胞での細胞死を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 永田 栄一郎、水間 敦士、中山 平、藤井 奈津子、小原 さおり 、岡田 千沙、佐藤 忠之、竹腰 進、高尾 昌樹、美原 盤、瀧澤 俊也
  • 学会等名: 第63回日本脳循環代謝学会学術大会
• [学会発表] 親水性相互作用クロマトグラフィー質量分析法による生体中イノシトールピロリン酸の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤誠敏、藤井奈津子、堀秀帆、内藤佳津子、田中幸恵、荻原早苗、岩尾佳代子、佐々木亜由美、田中政之、瀧澤俊也、永田栄一郎
  • 学会等名: 第63回日本脳循環代謝学会学術大会