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病的内圧が神経変性を惹起する分子機序の解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K07857
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関近畿大学

研究代表者

米重 あづさ  近畿大学, 医学部, 助教 (70586750)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード機械的圧力 / 神経変性 / グリオーシス / 細胞死 / 鉄イオン / アポトーシス / 静水圧力 / 神経接着分子 / 鉄結合蛋白質 / 緑内障 / 静的圧力 / 接着分子 / 鉄代謝
研究開始時の研究の概要

申請者らが独自に開発した細胞培養加圧装置を用いて圧上昇と神経節細胞変性との相関解析を行い、申請者らによる先行研究に基づいて着想した2つの仮説:神経接着分子Cell adhesion molecule 1 (CADM1)の酵素的切断産物の蓄積による神経軸索変性;鉄イオン制御分子Lipocalin 2 (LCN2)の発現上昇による神経細胞死誘導を検証する。最終的に緑内障モデルマウスを用いて生体における仮説の実態解析を行うとともに、これら2つの分子を標的とした新たな緑内障治療法の効果を判定する。

研究成果の概要

高眼圧は緑内障発症リスクの一つであるが、内圧上昇と網膜変性の直接的関連性や分子機序は解明されていない。本研究では、水柱下培養装置を用いて網膜組織に加圧し、鉄イオン輸送蛋白質Lcn2と網膜変性との相関性を解析した。高眼圧に相当する50cm水柱圧下で培養した網膜では、正常眼圧である20cm水柱圧に比べて、Lcn2の発現が上昇し網膜神経節細胞(RGC)層でのグリア細胞増生が見られ、RGCの細胞死が増加していた。これら網膜変性病態は鉄イオンキレート剤によって抑制された。以上から本培養装置は内圧上昇と神経変性との直接的な因果関係を解明する上で有用で、Lcn2と鉄イオンの制御は治療標的であると示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

筆者らが開発した水柱下培養装置は生体内を模倣する実験モデルであり、内圧上昇とLcn2発現上昇、網膜神経節細胞層の神経変性との直接的な因果関係を証明した点が重要である。今後は網膜における内圧上昇の感作とLcn2をはじめとする神経変性因子発現誘導に至る分子機構の解明が必要で、特に内圧上昇感作におけるグリア細胞の役割が非常に興味深い。また、本研究において鉄イオンキレート剤であるDFOが網膜神経保護効果を示したことも、緑内障の新規治療法開発という観点において重要である。今後はLcn2発現上昇と組織内鉄イオン濃度の変化、それらによる細胞傷害機構の解明などを通して新規治療法開発につなげていきたい。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Elevated Hydrostatic Pressure Causes Retinal Degeneration Through Upregulating Lipocalin-22021

    • 著者名/発表者名
      Yoneshige Azusa、Hagiyama Man、Takashima Yasutoshi、Ueno Satoru、Inoue Takao、Kimura Ryuichiro、Koriyama Yoshiki、Ito Akihiko
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 9 ページ: 664327-664327

    • DOI

      10.3389/fcell.2021.664327

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 水柱下培養装置を用いた高眼圧性緑内障モデルの構築2021

    • 著者名/発表者名
      米重あづさ、萩山満、伊藤彰彦
    • 学会等名
      第110回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] レーザーマイクロダイセクション法による視神経損傷マウス網膜神経節細胞層の単離と遺伝子発現解析.2020

    • 著者名/発表者名
      米重あづさ、上野覚、萩山満、木村竜一朗、郡山恵樹、伊藤彰彦.
    • 学会等名
      第109回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] レーザーマイクロダイセクション法による視神経損傷マウス網膜神経節細胞層の単離と遺伝子発現解析2020

    • 著者名/発表者名
      米重あづさ、上野覚、萩山満、木村竜一朗、郡山恵樹、伊藤彰彦
    • 学会等名
      第109回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] Linking experimental pathology experts

    • URL

      https://www.ingentaconnect.com/content/sil/impact/2019/00002019/00000004/art00024

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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