骨髄増殖性腫瘍におけるCALR変異に特異的な分子病態の解明と新規治療への応用

• 研究課題/領域番号: 19K07880
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 北中 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (70343308)
• 研究分担者: 通山 薫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80227561)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / calreticulin / チロシンキナーゼ / Calreticulin / MPL

研究開始時の研究の概要

骨髄増殖性腫瘍（MPN）は、サイトカイン受容体シグナル伝達系の恒常的な活性化を引き起こす遺伝子変異によって発症する。近年、JAK2に次いでMPN症例に変異が多い遺伝子としてCALRが見いだされたが、その発症メカニズムについては不明な点が多い。本研究では、変異CALRのタンパク合成から輸送、MPLとの結合までを含んだいずれかの過程を阻害する化合物を見いだすことによって、MPNの病態形成に重要な分子を抽出し、得られた知見をもとに新たな治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

本研究では、骨髄増殖性腫瘍にみられる変異CALRがMPLシグナルを活性化する機序について、情報伝達機構における重要分子の解析を行った。その結果、Src選択的阻害薬PP2とBcr-Abl/Src阻害薬ボスチニブが、CALR変異導依存性の細胞増殖を抑制し、CALR変異により亢進したSTAT5の転写活性を抑制することを見出した。このうちボスチニブはヒト体内で到達可能な血中濃度において細胞増殖抑制作用を発揮した。血球細胞における主要なSrcファミリーであるLynを特異的に抑制したところ、CALR変異依存性の細胞増殖が阻害され、変異CALRによる情報伝達機構にLynが重要である可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、骨髄増殖性腫瘍（MPN）の病態解明が著しく進歩し、病因となる変異遺伝子産物を標的とした新規薬剤JAK阻害薬が臨床応用されている。JAK阻害薬はMPN症例の多くに変異が認められるJAK2を標的としており、臨床症状の改善に有効であるが、血球減少の副作用がある。疾患の発症・進展に関与する変異型JAK2と、正常な造血の維持に必要な野生型JAK2の間で酵素活性を有する部分の構造に差異はなく、両者に異なった作用を示す阻害薬の開発は極めて困難である。本研究で見出した変異CALR下流分子の詳細を解明することは、これまでと異なった作用機序のMPN治療薬開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Prognosis of Indolent Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Tahira Y, Sekine M, Sato S, Ishizaki J, Takeuchi M, Akizuki K, Kamiunten A, Shimoda H, Toyama T, Maeda K, Yamashita K, Kawano N, Kawano H, Hidaka T, Yamaguchi H, Kubuki Y, Kitanaka A, Matsuoka H, Shimoda K
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14 号: 4 ページ: 710-710
  • DOI: 10.3390/v14040710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistopathological Analysis of Extramedullary Hematopoiesis and Angiogenesis of Spleen in a Case of Primary Myelofibrosis with Huge Splenomegaly (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawano N, Saito N, Yoshida S, Kitanaka A, Shide K, Marutsuka K, Ohshima K, Shimoda K
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 256 号: 2 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1620/tjem.256.119
  • NAID: 130008160463
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-genome landscape of adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogure Y, Kameda T, Koya J, Yoshimitsu M, Nosaka K, Yasunaga JI, Imaizumi Y, Watanabe M, Saito Y, Okada A, Kakiuchi N, Nannya Y,Kitanaka A, Hidaka M, Nakano N, Utsunomiya A, Sica RA, Acuna-Villaorduna A, Janakiram M, Shah U, Shibata T, Takeuchi K, Ogawa S, Ye BH, Shimoda K, Kataoka K（他20名、26番目）
  • 雑誌名: Blood 巻: 139 号: 7 ページ: 967-982
  • DOI: 10.1182/blood.2021013568
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Cell Analysis of the Multicellular Ecosystem in Viral Carcinogenesis by HTLV-1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Koya J, Saito Y, Kameda T, Kogure Y, Yuasa M, Nagasaki J, McClure MB, Shingaki S, Tabata M, Tahira Y, Akizuki K, Kamiunten A, Sekine M, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Nakano N, Utsunomiya A, Togashi Y, Ogawa S, Shimoda K, Kataoka K
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: 2 号: 5 ページ: 450-467
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-21-0044
  • NAID: 120007145001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] VLX1570 induces apoptosis through the generation of ROS and induction of ER stress on leukemia cell lines (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurozumi N, Tsujioka T, Ouchida M, Sakakibara K, Nakahara T, Suemori SI, Takeuchi M, Kitanaka A, Shibakura M, Tohyama K
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 8 ページ: 3302-3313
  • DOI: 10.1111/cas.14982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between microRNA-527 and glypican-3 in hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura K, Kitanaka A, Iwama H, Tani J, Nomura T, Nakahara M, Ohura K, Tadokoro T, Fujita K, Mimura S, Yoneyama H, Kobara H, Morishita A, Okano K, Suzuki Y, Tsutsi K, Himoto T, Masaki T
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 号: 3 ページ: 229-229
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12490
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Higher average chemotherapy dose intensity improves prognosis in patients with aggressive adult T‐cell leukemia/lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekine M, Kameda T, Shide K, Maeda K, Toyama T, Kawano N, Takeuchi M, Kawano H, Sato S, Ishizaki J, Kukita T, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Shimoda H, Hidaka T, Yamashita K, Matsuoka H, Kitanaka A, Kubuki Y, Shimoda K
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 106 号: 3 ページ: 398-407
  • DOI: 10.1111/ejh.13565
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of soluble CADM1 as a novel marker for adult T-cell leukemia/lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Syahrul C, Nakatake A, Sakamoto K, Yoshihama M, Nishikata I, Ukai Y, Matsuura T, Kameda T, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Ito A, Takemoto S, Nakano N, Saito M, Iwanaga M, Sagara Y, Mochida K, Amano M, Maeda K, Sueoka E, Okayama A, Utsunomiya A, Shimoda K, Watanabe T, Morishita K
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 ページ: 532-542
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄系腫瘍の臨床 慢性骨髄性白血病 移行期・急性転化期の慢性骨髄性白血病の病因・病態と治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北中 明
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 8 ページ: 328-334
• [雑誌論文] 細胞形態の特徴から診断し得た病初期の急性前骨髄球性白血病の1症例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林 美紀, 大倉 貢, 向井 祐子, 勝原 祐香里, 安福 明子, 通山 薫, 北中 明
  • 雑誌名: 日本検査血液学会雑誌 巻: 21 ページ: 207-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] 造血器腫瘍のWHO分類改訂第4版(2017年)のポイント 骨髄系腫瘍 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北中 明
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 68 ページ: 139-145
• [雑誌論文] Binimetinib, a novel MEK1/2 inhibitor, exerts anti-leukemic effects under inactive status of PI3Kinase/Akt pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara K, Tsujioka T, Kida JI, Kurozumi N, Nakahara T, Suemori SI, Kitanaka A, Arao Y, Tohyama K
  • 雑誌名: International journal of hematology 巻: 110 号: 2 ページ: 213-227
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02667-1
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Srcチロシンキナーゼ抑制によるCALR変異を有する骨髄増殖性腫瘍の増殖抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木田潤一郎, 榊原佳奈枝, 辻岡貴之, 末盛晋一郎, 下田和哉, 通山 薫, 北中 明
  • 学会等名: 第66回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] ヒト白血病細胞株における新規MEK1/2阻害剤ビニメチニブの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 榊原佳奈枝, 辻岡貴之, 木田潤一郎, 中原貴子, 末盛晋一郎, 北中 明, 荒尾雄二郎, 通山 薫
  • 学会等名: 第66回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 血器腫瘍のWHO分類改訂第4版(2017)のポイント 骨髄系腫瘍 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北中 明
  • 学会等名: 第66回日本臨床検査医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 検体系検査のパニック値を巡る諸問題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北中 明
  • 学会等名: 第66回日本臨床検査医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液形態診断のためのケースカンファレンス 前立腺癌治療中の好中球減少 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林美紀, 大倉 貢, 向井祐子, 勝原祐香里, 安福明子, 北中 明, 通山 薫
  • 学会等名: 第66回日本臨床検査医学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] スタンダード検査血液学 第4版 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北中明（部分執筆）
  • 総ページ数: 552
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
  • ISBN: 9784263226919
• [図書] 今日の治療指針 2020年版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福井 次矢
  • 総ページ数: 2115
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260039390
• [図書] 血液疾患最新の治療2020-2022 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北中 明, 通山 薫 部分執筆
  • 総ページ数: 390
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524249787