慢性炎症を転写誘導する代謝基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07887
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三河 拓己 京都大学, 医学研究科, 研究員 (90608051)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 解糖系酵素 / 発癌 / PGAM / 解糖系代謝 / 慢性炎症 / ホスホグリセリン酸ムターゼ

研究開始時の研究の概要

高齢者の個人差を生み出す多彩な加齢疾患の原因は、複雑な生物学的プロセスである老化の多様性にある。その分子基盤は、多岐にわたる老化の両面性であり、最近注目される慢性炎症もその一つである。我々は、解糖系酵素ホスホグリセリン酸ムターゼPGAMの多面的効果の一つとして、炎症惹起に注目している。PGAMモデルマウスの解析を通じて、PGAM依存性炎症の阻害剤やその下流で働く転写因子の同定に成功した。本計画では、それら解糖系依存性炎症誘導・阻害因子の分子解剖を通じて、加齢性疾患と連関する慢性炎症の代謝基盤の解明を目指し、その成果は臨床応用や高齢社会再構築に寄与する

研究成果の概要

本研究の目的は「加齢および加齢関連疾患に関連する慢性炎症の代謝分子機構の解明」である。特に解糖系代謝酵素PGAMによる解糖制御機構を解析し、加齢関連疾患の一つである炎症や癌細胞の増殖へのPGAMの関与に焦点を当てた。PGAMは癌細胞で解糖系調節に重要な役割を果たすことを同定した。PGAMは発癌性Ras発現条件下でChk1との相互作用を介して、癌細胞における解糖系代謝を上昇させる。PGAMとChk 1の相互作用を阻害すると、PGAM活性はそのままで、癌における解糖系代謝亢進が妨げられた。従って、 PGAMの非酵素的機能は癌増殖に伴うWarburg効果に必須である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの解糖系阻害を標的とした抗癌剤開発は、酵素活性阻害剤がその主流であったため、正常細胞の解糖系も阻害し、その結果、甚大な副作用により実用化できていなかった。今回の我々の見出した「PGAMの非酵素活性」をターゲットとすることで、正常細胞の解糖系にはより影響の少ない形で、癌細胞のワールブルグ効果に対する阻害剤の開発が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolic shift to serine biosynthesis through 3-PG accumulation and PHGDH induction promotes tumor growth in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoyama R, Yasuda-Yoshihara N, Kitamura F, Yasuda T, Bu L, Yonemura A, Uchihara T, Arima K, Hu X, Jun Z, Okamoto Y, Akiyama T, Yamashita K, Nakao Y, Yusa T, Kitano Y, Higashi T, Miyata T, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Mikawa T, Kondoh H, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 523 ページ: 29-42
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of genetically modified mice for phosphoglycerate mutase, a vitally-essential enzyme in glycolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikawa T, Shibata E, Shimada M, Ito K, Ito T, Kanda H, Takubo K, Shimada A, Lleonart ME, Inagaki N, Yokode M, Kondoh H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 号: 4 ページ: e0250856-e0250856
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0250856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphoglycerate Mutase Cooperates with Chk1 Kinase to Regulate Glycolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikawa Takumi、Shibata Eri、Shimada Midori、Ito Ken、Ito Tomiko、Kanda Hiroaki、Takubo Keiyo、Lleonart Matilde E.、Inagaki Nobuya、Yokode Masayuki、Kondoh Hiroshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 7 ページ: 101306-101306
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101306
  • NAID: 120006870881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T cell-specific deletion of Pgam1 reveals a critical role for glycolysis in T cell responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toriyama K, Kuwahara M, Kondoh H, Mikawa T, Takemori N, Konishi A., Yorozuya T, Yamada T, Soga T., Shiraishi A, and Yamashita M.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01122-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Senescence research from historical theory to future clinical application. (2020)
  • 著者名/発表者名: M Kameda, T Mikawa, M Yokode, N Inagaki, H Kondoh.
  • 雑誌名: Geriatr. Gerontol. Int 巻: 21 号: 2 ページ: 125-130
  • DOI: 10.1111/ggi.14121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PGAMモデルマウスの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三河 拓己、近藤 祥司
  • 学会等名: 第63回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 解糖系酵素PGAMとChk1による新規解糖系制御機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三河拓己、近藤祥司
  • 学会等名: MBSJ2020
• [学会発表] 解糖系酵素PGAMによる新規解糖系制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三河 拓己
  • 学会等名: 第30回日本老年医学会近畿地方会