バイオメタルが誘導するタウオリゴマー形成促進機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07909
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 濱野 忠則 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (40334817)
• 研究分担者: 白藤 法道 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (40529319)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: バイオメタル / アルツハイマー病 / タウ蛋白 / リン酸化 / オートファジー / プロテアソーム / タウ / クリオキノール / タウ蛋白リン酸化 / タウオリゴマー / タウ蛋白リン酸化酵素 / オリゴマー

研究開始時の研究の概要

Zn、Cuといった生物必須微量元素（バイオメタル）はアルツハイマー病(AD)脳で高濃度に存在し、ADでみられる神経原線維変化の構成要素：タウ蛋白のリン酸化を促進する可能性が示唆されている。申請者らはバイオメタルがタウオリゴマー形成を促進する機序、およびキレート剤がオリゴマー形成を抑制する機序について、TET-OFF誘導系を導入し野生型タウを発現する神経系細胞モデルを用いて詳細に検討する。同様にまた変異型タウモデルマウス(P301L)にバイオメタル、あるいはキレート剤を投与することによるタウオリゴマー形成に及ぼす影響、AD剖検脳でのバイオメタルとタウオリゴマーとの共存ついても検証する

研究成果の概要

アルツハイマー病でみられる神経原線維変化(NFT)にZn2+、Cu2+を含むバイオメタルが蓄積するとNFTの構成要素タウのリン酸化・重合を促進する。クリオキノール(CQ)はBBBを通過するバイオメタルキレート薬である。CQがタウ蛋白のリン酸化、およびオリゴマー形成に及ぼす影響につき野生型タウ（４R0N）を発現する神経系細胞を用いて検討したところ、2μMのCQによりタウを発現させた細胞内のCu+が著しく減少し、さらにCQはタウリン酸化酵素JNK、P38MAPキナーゼを不活性化し、リン酸化タウを減少させること、プロテアソーム、オートファジーを活性化し重合タウを減少させることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

バイオメタルキレート薬　クリオキノールは細胞内のCu+を減少させた。また10μM以下であれば細胞毒性を示すことはなかった。さらに、タウリン酸化酵素を阻害することによるリン酸化タウの減少、ならびにオートファジー・プロテアソームを活性化し、重合した分子を含むタウを減少させることが明らかとなった。剖検脳でのバイオメタルの確認やマウスを用いた検討を行った後に、臨床研究を介して臨床応用するなどトランスレーショナルリサーチに応用できる可能性があり、今後の発展性が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo Clinic Jacksonville/Michigan State Unviersity(米国)
• [国際共同研究] 浙江省人民医院/浙江省立同徳医院(中国)
• [国際共同研究] Mayo Clinic Jacksonville/Michigan State University(米国)
• [国際共同研究] Zhejiang Provincial People's Hospital/Tongde Hospital of Zhejiang Province(中国)
• [国際共同研究] Mayo Clinic Jacksonville/Michigan State University(米国)
• [雑誌論文] Arterial spin labeling imaging for the detection of cerebral blood flow asymmetry in patients with corticobasal syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Ikawa M, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T.
  • 雑誌名: Neuroradiology. 巻: - 号: 9 ページ: 1829-1837
  • DOI: 10.1007/s00234-022-02942-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a Novel Nutrition-Related Multivariate Biomarker for Mild Cognitive Impairment Based on the Plasma Free Amino Acid Profile. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi T, Yano Y, Sato W, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Miyazawa N, Kuroha Y, Koike R, Tanaka S, Utsumi K, Kasuga K, Tokutake T, Ono K, Yano S, Naruse S, Yajima R, Hamano T, Yokoyama Y, Kitamura A, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 14(3): 号: 3 ページ: 637-637
  • DOI: 10.3390/nu14030637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influences of Vitamin B12 Supplementation on Cognition and Homocysteine in Patients with Vitamin B12 Deficiency and Cognitive Impairment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno A, Hamano T, Enomoto S, Shirafuji N, Nagata M, Kimura H, Ikawa M, Yamamura O, Yamanaka D, Ito T, Kimura Y, Kuriyama M, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: ;14(7): 号: 7 ページ: 1494-1494
  • DOI: 10.3390/nu14071494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rho-ROCK阻害薬によるタウ蛋白オリゴマー形成抑制 (2022)
  • 著者名/発表者名: 濵野忠則、白藤法道、山口智久、佐々木宏仁、中本安成
  • 雑誌名: 細胞 巻: 54 ページ: 50-54
• [雑誌論文] Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus (PERM)-like Symptoms Associated with Anti-ganglionic Acetylcholine Receptor Antibodies (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Ikawa M, Kishitani T, Kamisawa T, Nakane S, Nakamoto Y, Hamano T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 14 ページ: 2307-2313
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6419-20
  • NAID: 130008065205
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-07-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy and Tau Protein. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamano T, Enomoto S, Shirafuji N, Ikawa M, Yamamura O, Yen SH, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22(14) 号: 14 ページ: 7475-7475
  • DOI: 10.3390/ijms22147475
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clioquinol Decreases Levels of Phosphorylated, Truncated, and Oligomerized Tau Protein. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lin G, Zhu F, Kanaan NM, Asano R, Shirafuji N, Sasaki H, Yamaguchi T, Enomoto S, Endo Y, Ueno A, Ikawa M, Hayashi K, Yamamura O, Yen SH, Nakamoto Y, Hamano T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22(21) 号: 21 ページ: 12063-12063
  • DOI: 10.3390/ijms222112063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathologic Features of Oculopharyngodistal Myopathy With LRP12 CGG Repeat Expansions Compared With Other Oculopharyngodistal Myopathy Subtypes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumutpongpanich T, Ogasawara M, Ozaki A, et al., Hamano T, Sugie K, et al.,
  • 雑誌名: JAMA Neurol. 巻: 78(7) 号: 7 ページ: 853-853
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.1509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a Scoring System to Predict Prolonged Post-Stroke Dysphagia Remaining at Discharge from a Subacute Care Hospital to the Home. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Goto T, Huh JY, Yamamura O, Hamano T, Kikuta KI, Hayashi H.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 30(7) 号: 7 ページ: 105804-105804
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105804
  • 査読あり
• [雑誌論文] オートファジーとタウオパチー． (2021)
  • 著者名/発表者名: *濱野忠則、山口智久、佐々木宏仁、白藤法道.
  • 雑誌名: 脳神経内科 巻: 95(4) ページ: 448-457
• [雑誌論文] タウ蛋白とオートファジー. (2021)
  • 著者名/発表者名: 濱野忠則，浅野礼，佐々木宏仁、山口智久，北﨑佑樹，遠藤芳徳，濱由香，白藤法道、 中本安成.
  • 雑誌名: 細胞 巻: 53 ページ: 781-787
  • NAID: 40022470680
• [雑誌論文] Tau蛋白とオートファジー (2021)
  • 著者名/発表者名: 濱野忠則、白藤 法道, 佐々木 宏仁, 山口 智久, 遠藤 芳徳, 武藤 多津郎, 中本 安成 Source： 細胞 (1346-7557) Page44-46(2021.01) 抄録を見る 所蔵確認
  • 雑誌名: 細胞 巻: 53巻1号 ページ: 44-46
• [雑誌論文] 症例報告 脳脊髄液中のJCV-DNA遺伝子検査が2回とも陰性であったが,開頭脳生検で診断確定したHIV関連進行性多巣性白質脳症の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Iwasaki H, Kitai R, Takahashi K, Nakamichi K, Hamano T.
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 72 号: 5 ページ: 541-546
  • DOI: 10.11477/mf.1416201559
  • NAID: 40022256118
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2020-05-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin Intolerance Clinical Guide 2018 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kajinami K, Tsukamoto K, Koba S, Inoue I, Yamakawa M, Suzuki S, Hamano T, Saito H, Saito Y, Masuda S, Nakayama T, Okamura T, Yamashita S, Kagawa T, Kaneyama J, Kuriyama A, Tanaka R, Hirata A: Statin Intolerance Clinical Guide Working Group
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 27 号: 4 ページ: 375-396
  • DOI: 10.5551/jat.50948
  • NAID: 130007824993
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2020-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autoimmune Encephalitis Associated with Anti-gamma-aminobutyric Acid B Receptor Antibodies Mimicking Syncope (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Ikawa M, Yamaguchi T, Enomoto S, Kishitani T, Shirafuji N, Hayashi K, Yamamura O, Nakamoto Y, Hamano T
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 6 ページ: 843-847
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3652-19
  • NAID: 130007808724
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-03-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influences of Folate Supplementation on Homocysteine and Cognition in Patients with Folate Deficiency and Cognitive Impairment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hama Y, Hamano T, Shirafuji N, Hayashi K, Ueno A, Enomoto S, Nagata M, Kimura H, Matsunaga A, Ikawa M, Yamamura O, Ito T, Kimura Y, Kuriyama M, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 12(10): 号: 10 ページ: 3138-3138
  • DOI: 10.3390/nu12103138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rho-kinase ROCK inhibitors reduce oligomeric tau protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamano T, Shirafuji N, Yen SH, Yoshida H, Kanaan NM, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Fujita Y, Kuruyama M, Nakamoto Y
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 89 ページ: 41-54
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in dura mater graft-associated Creutzfeldt-Jakob disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai Kenji、Hamaguchi Tsuyoshi、Sanjo Nobuo、Murai Hiroyuki、Iwasaki Yasushi、Hamano Tadanori、Honma Mari、Noguchi-Shinohara Moeko、Nozaki Ichiro、Nakamura Yosikazu、Kitamoto Tetsuyuki、Harada Masafumi、Mizusawa Hidehiro、Yamada Masahito
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 418 ページ: 117094-117094
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.117094
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of longitudinally extensive transverse myelitis with an isolated pontine lesion following epidural and spinal anesthesia for cesarean section. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Ueno A, Maeda K, Asano R, Satomi H, Nishio T, Nakamoto Y, Hamano T.
  • 雑誌名: eNeurologicalSci. 巻: 21 ページ: 100264-100264
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2020.100264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An autopsy case of tuberculous meningitis undiagnosed by nested-PCR of CSF samples and brain biopsy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Ikawa M, Enomoto S, Shirafuji N, Hayashi K, Yamamura O, Yamada S, Arishima H, Noriki S, Nakamoto Y, Hamano T.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 415 ページ: 116968-116968
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胸背部痛を伴わないStanford A型大動脈解離に穿通枝領域の多発性脳梗塞を合併した1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Asano R, Hayashi K, Yamamura O, Tanabe S, Hamano T.
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 60 号: 12 ページ: 874-877
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001474
  • NAID: 130007961922
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] 直腸肛門部悪性黒色腫の術後に両下肢の脱力をきたし免疫治療が奏効したpost-surgical inflammatory neuropathyの1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: Asano R, Kitazaki Y, Ikawa M, Kurebayasi H, Koike H, Hamano T.
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 60 号: 11 ページ: 762-767
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001441
  • NAID: 130007945146
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] 持続する嘔気・繰り返す失神で発症した視神経脊髄炎関連疾患（neuromyelitis optica spectrum disorder）の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Ookura K, Hamano T.
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 60 号: 2 ページ: 142-145
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001345
  • NAID: 130007802649
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localized Right Subclavian Artery Dissection Detected by Accident on an Ultrasound Examination: A Case Report and Literature Review (2019)
  • 著者名/発表者名: Onishi H, Yamamura O, Matsuo S, Tanaka T, Daitoku S, Konokawa S, Tsubouchi H, Chiba H, Sone M, Kaku B, Enomoto S, Yamamoto T, Hashimoto Y, Hamano T, Hayashi H,
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 1 ページ: 73-78
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1451-18
  • NAID: 130007542248
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subventricular glial nodules in neurofibromatosis 1 with craniofacial dysmorphism and occipital meningoencephalocele (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamano Tadanori、Mutoh Tatsuro、Naiki Hironobu、Shirafuji Norimichi、Ikawa Masamichi、Yamamura Osamu、Dickson Dennis W.、Aiki Shichiryoemon、Kuriyama Masaru、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 17 ページ: 100213-100213
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2019.100213
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serial brain MRI changes related to autoimmunepathophysiology in Hashimoto encephalopathy with anti-NAE antibodies: A case-series study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga A, Ikawa M, Kawamura Y, Kishitani T, Yamamura O, Hamano T, Kimura H,
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 406 ページ: 116453-116453
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cladophialophora bantiana infection mimicking neuromyelitis optica. (2019)
  • 著者名/発表者名: Enomoto S, Shigemi H, Kitazaki Y, Ikawa M, Yamamura O, Hamano T, Tai K, Iwasaki H, Koizumi H, Hasegawa M, Takeda K, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 399: ページ: 169-171
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E and clusterin inhibit the early phase of amyloid-β aggregation in an in vitro model of cerebral amyloid angiopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Hasegawa K, Nomura R, Arishima H, Kikuta K, Yamashita T, Inoue Y, Ueda M, Ando Y, Wilson MR, Hamano T, Nakamoto Y, Naiki H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1186/s40478-019-0662-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Lithium chloride inhibits phosphorylation of tau protein. (2021)
  • 著者名/発表者名: Asano, R., Hamano, T., Yen, S. H., Sasaki, H., Yamaguchi, T., Endo, Y., ... & Nakamoto, Y.
  • 学会等名: Alzheimer Association International Conference (AAIC)2021
  • 国際学会
• [学会発表] 認知症の診断と治療 ―早期介入を目指してー (2021)
  • 著者名/発表者名: 濵野忠則
  • 学会等名: 日本内科学会北陸地方会 第83回生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Clioquinol reduces tau phosphorylation and oligomerization: Molecular and cell biology/tau. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhu, F., Lin, G., Hamano, T., Kanaan, N. M., Yen, S. H., Asano, R. Nakamoto, Y.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Syk inhibitor reduces oligomeric tau associated with GSK3β inactivation and autophagy activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, T., Hamano, T., Sada, K., Kanaan, N. M., Sasaki, H., Yen, S. H., ... & Nakamoto, Y. (2020).
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2020
  • 国際学会
• [学会発表] VITAMIN B12 SUPPLEMENTATION IMPROVES HYPERHOMOCYSTEINEMIA AND COGNITIVE IMPAIRMENT IN PATIENTS WITH VITAMIN B12 DEFICIENCY. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno, A., Hamano, T., Enomoto, S., Shirafuji, N., Nagata, M., Yamaguchi, T., Kuriyama, M.
  • 学会等名: AAIC2019 Alzhimer's Association of International Conference2019 in Los Angeles.
  • 国際学会
• [学会発表] ALPHA-SYNUCLEIN PHOSPHORYLATION BY HOMOCYSTEINE. (2019)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, S., Hamano, T., Jiang, P., Shirafuji, N., Sasaki, H., et al.
  • 学会等名: AAIC2019 Alzhimer's Association of International Conference2019 in Los Angeles
  • 国際学会
• [図書] 最新主要文献とガイドラインでみる脳神経内科学レビュー2022-23 (2022)
  • 著者名/発表者名: 濵野忠則
  • 総ページ数: 433
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 認知症診療 実践ハンドブック 第二版 (2021)
  • 著者名/発表者名: 濵野忠則
  • 総ページ数: 439
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 認知症診療実践ハンドブック 改訂2版 3 抗認知症薬による治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 濱野忠則
  • 総ページ数: 439
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498228931
• [図書] 認知症診療実践ハンドブック 改訂2版 9 若年性認知症を支える (2021)
  • 著者名/発表者名: 濱野忠則
  • 総ページ数: 439
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498228931
• [図書] 認知症診療実践ハンドブック 改訂2版 12 内分泌・代謝・栄養欠乏性疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 浩嗣、濱野忠則
  • 総ページ数: 439
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498228931
• [図書] 今日の診断指針 第8版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 濱野忠則
  • 総ページ数: 2079
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260038089
• [産業財産権] ROCK阻害剤およびSyk阻害剤の利用 (2020)
  • 発明者名: 濱野忠則
  • 権利者名: 濱野忠則
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国