| 研究課題/領域番号 |
19K07914
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
廣瀬 享 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (30457395)
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| 研究分担者 |
越智 経浩 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (30617840)
小野 正文 香川大学, 医学部, 寄附講座教員 (70304681)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | NAFLD / 肝線維化 / RAGE / 肝臓学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
終末糖化産物(AGE)は、メタボリック症候群の合併症の形成に関連しているが、NASH患者でも肝線維化進展に伴って血清AGEは上昇し、その受容体であるAGE受容体(RAGE)が血清および肝臓で増加している。これまで我々は、NASH患者および動物モデルの肝臓において、AGE-RAGE系がNASHの病態進展に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。本研究では、NASH肝線維化進展におけるRAGEの発現増加のメカニズム解明、膜貫通型RAGEおよびsoluble RAGEの発現亢進と肝線維化進展との関連、Cleaved RAGEのNASH肝線維化マーカーとしての可能性について解析する。
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| 研究実績の概要 |
これまで我々は、NASH患者および動物モデルの肝臓における線維化進展とRAGEとの関係について検討したところ、NASH患者および動物モデルの肝臓においてRAGEの発現が亢進し、またRAGE欠損マウスにおいてNASHの肝線維化が抑制されることを示し、肝線維化進展におけるRAGEの重要性について報告してきた。しかしその分子メカニズムについては十分に解明されていない。そこで、WTマウスにコントロール食を投与した場合に比べ、RAGE欠損マウスに対してコントロール食を投与した場合はRAGEのRNA発現量は有意に低値であった。さらにMCD食を負荷するとWTマウスではRAGEのRNA発現量は増加するのに対して、RAGE欠損マウスではMCD食を負荷してもRAGEのRNA発現量は有意に低値であった。また肝でのTGF-β、CTGF、α-SMA、type 1 collagen-α1、TIMP-1、TNF-α、Nos2の発現量は、RAGE KOマウスでは有意に低値であった。mDia1（Mannmalian diaph 1)は、細胞骨格に関連する蛋白であり、RAGEに対しての膜結合蛋白であるが、WT-MCDマウスではRAGE、mDia1ともにRNAの発現量は増加しているが、WT-MCDマウスの肝星細胞に共局在していることが明らかになった。対照的にWT-MCDマウスのクッパ-細胞ではRAGEは過剰発現しているが、mDia1は検出されなかった。肝星細胞におけるmDia1の過剰発現と共局在化がmDia1の活性化に関連している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
RAGEの下流に存在するmDie1の肝におけるRNA発現量および蛋白の発現量を評価したところ、WT-MCDマウスではmDia1は高発現しているのに対して、RAGE-KO-MCDマウスでのRNA発現量および蛋白発現量はWT-MCDマウスに比べ低下していた。またWT-MCDマウスではRAGE、mDia1ともにRNAの発現量は増加しているが、WT-MCDマウスの肝星細胞に共局在していることが明らかになった。対照的にWT-MCDマウスのクッパ-細胞ではRAGEは過剰発現しているが、mDia1は検出されなかった。肝星細胞におけるmDia1の過剰発現と共局在化がmDia1の活性化に関連している可能性が示唆され、RAGE及びmDia1の局在が線維化進展に関与している可能性が示唆され、新たな研究課題を創出できた。本年度の予定としては概ね良好な進捗状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
WT-MCDマウスではRAGE、mDia1ともにRNAの発現量は増加しているが、WT-MCDマウスの肝星細胞に共局在していることが明らかになった。対照的にWT-MCDマウスのクッパ-細胞ではRAGEは過剰発現しているが、mDia1は検出されなかった。肝星細胞におけるmDia1の過剰発現と共局在化がmDia1の活性化に関連している可能性が示唆された。今後はRAGE-KO-MCDマウスにおけるRAGE、mDia1のRNA発現量およびRAGE及びmDia1の局在、WT-MCDマウスとの違差を検討し、線維化進展のメカニズムについて更に検討していく。
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