全身性慢性炎症とNVU障害を基盤としたアルツハイマー病の病態解明

• 研究課題/領域番号: 19K07916
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 木村 成志 大分大学, 医学部, 准教授 (30433048)
• 研究分担者: 麻生 泰弘 大分大学, 医学部, 助教 (80555194)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
• キーワード: Neurovascular unit / 全身性慢性炎症 / 脳内アミロイド蓄積 / 脳糖代謝量 / 大脳白質病変 / PET / MRI / アルツハイマー病 / 炎症性サイトカイン / アミロイドPET / 無症候性白質病変 / Neuro-vascular unit / 健常高齢者 / 大脳白質変性

研究開始時の研究の概要

健常高齢者を対象として3.0T-MRI，FDG-PET，アミロイドPETなどの先端脳画像検査および血液バイオマーカー解析を実施し，全身性慢性炎症とADの病態であるNVU破綻，脳内アミロイド蓄積，脳糖代謝低下，脳萎縮，大脳白質変性の関連を明らかにすることである．
具体的に以下の項目を検討する．
１．健常高齢者における全身性慢性炎症と脳内アミロイド蓄積および大脳白質病変の関連を明らかにする．
2. 健常高齢者における全身性慢性炎症とAD 病態進行の関連を明らかにする．
3. 全身性慢性炎症と軽度認知障害，または認知症の発症との関連を明らかにする．

研究成果の概要

MRI，アミロイドPET，FDG-PETなどの先端脳画像検査および血液・脳脊髄液バイオマーカー測定を施行した．結果から①脳脊髄液中の炎症マーカーであるadiponectinが脳糖代謝量と相関する，②軽度認知障害では，血漿・脳脊髄液中のneurovascular unit(NVU)障害マーカー(MMPs, TIMPs)が変化しており，脳内アミロイド蓄積量や大脳白質病変の重症度と相関する，③KCNJ8，vWF，PTPRB，GJA5などの新規NVU障害マーカーが脳アミロイド蓄積量と相関することを明らかにした．これにより発症前段階における炎症およびNVU破綻は，ADの病態と関与することが示唆された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は，発症前段階における全身性慢性炎症とアルツハイマー病(AD)の病態との関連をアミロイドPET，FDG-PET，MRI等の先端画像データを用いて検討する点で独創的である．研究結果から血液あるいは脳脊髄液中の炎症およびneurovascular unit(NVU)障害マーカーは，脳内アミロイド蓄積，あるいは脳糖代謝と関連することが明らかとなった．従って，発症前からの慢性炎症およびNVU障害はAD病態の進行に関与する可能性があり，慢性炎症およびNVU障害を標的とした信頼性，再現性の高いAD診断マーカーや新規治療法の開発に繋がる．

研究成果

• [雑誌論文] Presenilin Is Essential for ApoE Secretion, a Novel Role of Presenilin Involved in Alzheimer's Disease Pathogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Sadequl Islam, Yang Sun, Yuan Gao, Tomohisa Nakamura, Arshad Ali Noorani, Tong Li, Philip C Wong, Noriyuki Kimura, Etsuro Matsubara, Kensaku Kasuga, Takeshi Ikeuchi, Taisuke Tomita, Kun Zou, Makoto Michikawa
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 42 号: 8 ページ: 1574-1586
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2039-21.2021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of serum thyroid hormone levels with <scp>positron emission tomography</scp> imaging in non‐demented older adults (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Megumi、Kimura Noriyuki、Matsubara Etsuro
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 22 号: 3 ページ: 373-381
  • DOI: 10.1111/psyg.12825
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in objectively measured lifestyle factors during the COVID-19 pandemic in community-dwelling older adults (2022)
  • 著者名/発表者名: Ataka Takuya、Kimura Noriyuki、Eguchi Atsuko、Matsubara Etsuro
  • 雑誌名: BMC Geriatrics 巻: 22 号: 1 ページ: 326-326
  • DOI: 10.1186/s12877-022-03043-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temporal Changes in Brain Perfusion in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ataka T, Kimura N, Matsubara E.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 6 ページ: 941-944
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5743-20
  • NAID: 130007998450
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-03-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Serum Biomarkers of Neurovascular Unit Associated with Cortical Amyloid Deposition (2021)
  • 著者名/発表者名: Aso Yasuhiro、Kimura Noriyuki、Matsubara Etsuro
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 84 号: 2 ページ: 905-914
  • DOI: 10.3233/jad-215135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between Cerebrospinal Fluid Matrix Metalloproteinases Levels and Brain Amyloid Deposition in Mild Cognitive Impairment (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Yuuki、Kimura Noriyuki、Aso Yasuhiro、Yabuuchi Kenichi、Aikawa Miki、Matsubara Etsuro
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 11 号: 10 ページ: 1496-1496
  • DOI: 10.3390/biom11101496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【認知症-超高齢社会、現在、未来へのさまざまな課題】認知症の日常診療に必要な具体的知識とその活用 アルツハイマー型認知症の血液バイオマーカー開発の現状 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村成志
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 38 ページ: 1207-1210
• [雑誌論文] Association between objectively measured walking steps and sleep in community-dwelling older adults: A prospective cohort study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Aso Y, Yabuuchi K, Matsubara E.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14;15(12) 号: 12 ページ: e0243910-e0243910
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0243910
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Cerebrospinal Fluid Adiponectin Levels With Cerebral Glucose Metabolism In Mild Cognitive Impairment: A Pilot Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ataka T, Kimura N, Mizukami T, Uchida H, Matsubara E.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res. 巻: 17(12) 号: 12 ページ: 1126-1132
  • DOI: 10.2174/1567205017666201109150358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Matrix Metalloproteinases, Their Tissue Inhibitor and White Matter Lesions in Mild Cognitive Impairment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Aikawa M, Etou K, Aso Y, Matsubara E.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res. 巻: 17(6) 号: 6 ページ: 547-555
  • DOI: 10.2174/1567205017666200810171322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Modifiable Lifestyle Factors With Cortical Amyloid Burden and Cerebral Glucose Metabolism in Older Adults With Mild Cognitive Impairment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Aso Y, Yabuuchi K, Ishibashi M, Hori D, Sasaki Y, Nakamichi A, Uesugi S, Jikumaru M, Sumi K, Eguchi A, Obara H, Kakuma T, Matsubara E.
  • 雑誌名: JAMA Netw Open. 巻: 3(6):e205719. 号: 6 ページ: e205719-e205719
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.5719
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of myelin oligodendrocyte glycoprotein-antibody-associated disease presenting with tumefactive demyelinating lesion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ataka T, Kimura N, Matsubara E.
  • 雑誌名: Mult Scler Relat Disord. 巻: 43:102191. ページ: 102191-102191
  • DOI: 10.1016/j.msard.2020.102191
  • 査読あり
• [雑誌論文] 運動と認知症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村成志
  • 雑誌名: 最新精神医学 巻: 25(5) ページ: 383-391
• [雑誌論文] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 73(1) 号: 1 ページ: 217-227
  • DOI: 10.3233/jad-191016
  • NAID: 120006949464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Flotillin is a Novel Diagnostic Blood Marker of Alzheimer's Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abdullah M, Kimura N, Akatsu H, Hashizume Y, Ferdous T, Tachita T, Iida S, Zou K, Matsubara E, Michikawa M.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 72 号: 4 ページ: 1165-1176
  • DOI: 10.3233/jad-190908
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnosis of mild cognitive impairment using multiple neuroimaging modalities in addition to the Mini-Mental State Examination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kimura N, Nojima S, Abe K, Aso Y, Matsubara E.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 19 ページ: 1193-1197
  • 査読あり
• [学会発表] アミロイドPET・FDG-PET画像と関連する 生活習慣因子 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村成志，麻生康弘，薮内健一，石橋正人，堀 大滋，軸丸美香，松原悦朗
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ウェアラブル生体センサを用いた地域在住高齢者における認知症リスク因子の発掘 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村成志
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 睡眠時間は脳内アミロイド蓄積および脳機能と関連する (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村成志，麻生康弘，薮内健一，石橋正人，松原悦朗
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 認知症とデジタルヘルス ウェアラブルデバイスを用いた新たな認知症リスク因子の発掘 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村成志，松原悦朗
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 運動と睡眠の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村成志，麻生泰弘，松原悦朗
  • 学会等名: 第3回日本脳サプリメント学会
• [学会発表] 認知機能と関連する生活習慣因子 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村成志，松原悦朗
  • 学会等名: 第10回認知症予防学会学術集会
• [学会発表] 脳内アミロイド蓄積および脳機能低下予防における睡眠の重要性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村成志
  • 学会等名: 第2回日本脳サプリメント学会
• [学会発表] 高齢者における認知機能障害と生活習慣因子 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村 成志, 麻生 康弘, 薮内 健一, 松原 悦朗
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 地域在住高齢者の認知機能と関連する生活習慣因子の探索的研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村成志 麻生康弘 薮内健一 石橋正人 堀 大滋 軸丸美香 松原悦朗
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術集会
• [学会発表] Cingulate island sign(CIS)指標における年齢層別cut-off valueの検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内田大達、木村成志、麻生泰弘、石橋正人、軸丸美香、松原悦朗
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術集会
• [学会発表] 地域在住高齢者における生活習慣の年齢および性別による影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村 成志, 麻生 康弘, 薮内 健一, 石橋 正人, 堀 大滋, 軸丸 美香, 松原 悦朗
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 道川 誠, 木村 成志, 赤津 裕康, 橋詰 良夫, タスリマ フェルドス, 鄒 鶤, 松原 悦朗, アブドラ モハンマド (2019)
  • 著者名/発表者名: Flotillin is a novel diagnostic blood marker of Alzheimer's disease
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 軽度認知障害におけるMoCA-JとPET画像の関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 和田 敦子, 木村 成志, 麻生 康弘, 薮内 健一, 石橋 正人, 堀 大滋, 軸丸 美香, 松原 悦朗
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] アディポネクチンとAD病態の関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村成志 麻生康弘 薮内健一 堀 大滋 石橋正人 軸丸美香 松原悦朗
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術集会
• [学会発表] 神経核内封入体病(NIID)の2症例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀 大滋 木村成志 松原悦朗
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術集会
• [図書] Brain Nursing (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村 成志
  • 出版者: メディカ出版
  • ISBN: 9784840469586