2型糖尿病治療薬メトホルミンによる腸内細菌叢の変動

• 研究課題/領域番号: 19K07925
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 河野 緑 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (00225385)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: メトホルミン / 腸内細菌叢 / マウス / 胆汁酸

研究開始時の研究の概要

2型糖尿病治療薬であるメトホルミンは、肝臓での糖新生抑制作用を通じて血糖降下作用を発揮するとされている。近年、メトホルミンの消化管での作用についての知見が相次いで発表され、メトホルミンが、腸内細菌叢の変化を介して糖尿病の病態を改善させている可能性が十分に考えられようになったが、病態と細菌叢との関係は明確にされていない。本研究では２型糖尿病モデルマウス等を使って、メトホルミンによる腸内細菌叢の変動を、メタ16S解析、胆汁酸および短鎖脂肪酸の分析、腸内細菌叢を構成する培養可能な菌種の同定等を行うことで解析し、メトホルミン投与による病態の変化（改善）と腸内細菌叢の特徴との関係を検証する。

研究実績の概要

メトホルミンは、2型糖尿病治療薬の一つであり、主に肝臓での糖新生を阻害することにより耐糖性を改善すると考えられている。そのメカニズムは不明の点が多いが、AMP活性化キナーゼの活性化による糖新生に関する遺伝子発現の抑制やAMPK経路を介さないアデニルシクラーゼやグリセロリン酸シャトル抑制などが関与しているとされている。また、メトホルミンが腸内細菌叢を変化させることにより治療効果を高めているという報告もある。本研究の目的は、メトホルミンが腸内細菌叢にどのような影響を与えているのかをマウスを使って調べることである。
2022年度は、2型糖尿病モデルマウスであるC57BL/6J HamSLc-ob/ob を使って、メトホルミン投与群とメトホルミン非投与群について、胆汁酸および脂肪酸の網羅的解析を行って、投与開始から経時的に、胆汁酸や脂肪酸の種類の変動を観察した。方法の概略としては、メトホルミン採取から1週間ごとに採取したマウスの糞便エタノールで抽出後、C18カラム（GLサイエンス）を使用して化合物の精製を行い、LC-QTOF 解析を行った。
その結果、メトホルミン非投与群に検出されず、メトホルミン投与群にのみ検出された物質の数は、メトホルミン投与開始直後の2週間が60～70種類と多く、その後、減少し、非投与群との差異が小さくなっていた。これはホメオスタシスの影響ではないかと推測される。しかし、その後、20週くらいになると、メトホルミン投与群にのみ検出される物質が再び増加するようになった。現在、データベースを利用して、メトホルミン投与群にのみ検出された物質の推定同定を試みていると同時に、メトホルミンの影響と考えれらえる胆汁酸や脂肪酸に対応する腸内細菌叢について解析を試みている。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

研究代表者は、所属している大学の附属病院における新型コロナウイルス変異検査に関わる必要が生じていて、既に生じている研究計画の遅れを十分に進めるための時間が確保できていない状況が続いているため。現在、遅れを取り戻すために鋭意努力中でございます。

今後の研究の推進方策

研究代表者は、再延期を承認していただいた。
表現型である脂肪酸および胆汁酸の網羅的解析結果と、腸内細菌叢のゲノム解析結果との関係性について考察していく。
遅れを取り戻すために鋭意努力してまいります。