サイトカイン遺伝子の一塩基多型解析とEVを用いた難治性ITPの早期診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K07948
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 野村 昌作 関西医科大学, 医学部, 教授 (20218358)
• 研究分担者: 伊藤 量基 関西医科大学, 医学部, 准教授 (70434826)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ITP / SNP / EV / サイトカイン遺伝子 / 樹状細胞

研究開始時の研究の概要

難治性の免疫性血小板減少症(ITP)に関する対策は未だ完全ではない。本研究では、難治性ITPを早期に診断して適切な治療ストラテジーを構築するために、Extracellular vesicle (EV)とサイトカイン遺伝子の一塩基多型(SNP)解析を組み合わせた早期診断システムの開発を目的としている。EVは、細胞の活性化やアポト－シスの結果生成される物質であり、生体における恒常性維持や様々な病態の発症メカニズムに関与している。サイトカイン遺伝子のSNPは多くの自己免疫疾患の病態に関わっており、海外ではITPの病態に関する検討が一部報告されている。

研究成果の概要

THP-1由来EVの構造解析、樹状細胞免疫誘導ならびにサイトカイン産生を検討した。ITP患者におけるサイトカインのSNP解析では、TGF-β1 +869 C/C genotype の頻度が健常コントロールに比較して有意に低値であることが判明した。ITPに対する治療反応性に関しては、ステロイドおよびトロンボポエチン受容体作動薬(エルトロンボパグ)の反応性とサイトカイン遺伝子多型に一定の傾向が得られた。以上の結果より、治療の反応性とEVに関するデータを組み込むことによって、難治性ITPの早期診断および適切な治療ストラテジーの構築に結びつく可能性が高いことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ITP患者のTGF-β1 +869 C/C genotype の頻度が健常コントロールに比較して有意に低値であることが判明した。またITPに対する治療反応性に関してもステロイドおよびトロンボポエチン受容体作動薬(エルトロンボパグ)の反応性とサイトカイン遺伝子多型との関連性について新たな知見を得ることができた。活性化したTHP-1からのEVの構造解析、ITPにおける標的細胞の検討と並行して、EVの樹状細胞免疫誘導ならびにサイトカイン産生が明らかとなった。以上より、治療の反応性とEVデータの組み込みによって、難治性ITPの早期診断および適切な治療ストラテジーの構築が可能となることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Multiple Myeloma with Central Nervous System Relapse Early after Autologous Stem Cell Transplantation: A Case Report and Literature Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Hotta Masaaki, Ito Tomoki, Konishi Akiko, Yoshimura Hideaki, Fujita Shinya, Satake Atsushi, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 3 ページ: 463-468
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5646-20
  • NAID: 130007979724
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of Connective Tissue Disease-Related Intractable Disease with Biological Therapeutics. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Yoshio, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Open Access Rheumatology: Research and Reviews 巻: 13 ページ: 293-303
  • DOI: 10.2147/oarrr.s328211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of HLA Haplotype And Clinical Gactors During Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi Akiko, Abe Misao, Yamaoka Manabu, Satake Atsushi, Ito Tomoki, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Transplant Immunology 巻: 66 ページ: 101376-101376
  • DOI: 10.1016/j.trim.2021.101376
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of Cytokine Gene Polymorphisms for The Therapeutic Choice in Japanese Patients with Rheumatoid Arthritis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto Saki, Ozaki Yoshio, Ito Tomoki, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: International Journal of General Medicine 巻: 14 ページ: 131-139
  • DOI: 10.2147/ijgm.s287505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary dural high grade B cell lymphoma mimicking subdural hematoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Aya、Ishii Kazuyoshi、Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Hematology, Transfusion and Cell Therapy 巻: S2531-1379 号: 4 ページ: 30026-30028
  • DOI: 10.1016/j.htct.2020.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <p>Extracellular Vesicle-Related Thrombosis in Viral Infection</p> (2020)
  • 著者名/発表者名: Nomura Shosaku、Taniura Takehito、Ito Tomoki
  • 雑誌名: International Journal of General Medicine 巻: Volume 13 ページ: 559-568
  • DOI: 10.2147/ijgm.s265865
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <p>Clinical Significance of Factor XIII Activity and Monocyte-Derived Microparticles in Cancer Patients</p> (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawai Yusuke、Yamanaka Yuta、Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Vascular Health and Risk Management 巻: Volume 16 ページ: 103-110
  • DOI: 10.2147/vhrm.s240500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Six cases of autoimmune acquired coagulation factor VIII deficiency: Single center experience in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Konishi Akiko、Nakaya Aya、Ishii Kazuyoshi、Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Hematology Reports 巻: 12 号: 2 ページ: 17-18
  • DOI: 10.4081/hr.2020.8525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical efficacy of mogamulizumab for relapsed/refractory aggressive adult T‐cell leukemia/lymphoma: A retrospective analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Satake Atsushi、Konishi Akiko、Azuma Yoshiko、Tsubokura Yukie、Yoshimura Hideaki、Hotta Masaaki、Nakanishi Takahisa、Fujita Shinya、Nakaya Aya、Ito Tomoki、Ishii Kazuyoshi、Nomura Shosaku
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 105 号: 6 ページ: 704-711
  • DOI: 10.1111/ejh.13474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunomodulatory drugs suppress Th1-inducing ability of dendritic cells but enhance Th2-mediated allergic responses (2020)
  • 著者名/発表者名: Phan Vien、Ito Tomoki、Inaba Muneo、Azuma Yoshiko、Kibata Kayoko、Inagaki-Katashiba Noriko、Tanaka Akihiro、Satake Atsushi、Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 号: 15 ページ: 3572-3585
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Mycoplasma pneumoniae using a highly sensitive rapid diagnostic method with silver amplification technology (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Naoyuki、Ogata Makoto、Fukuda Naoki、Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 26 号: 6 ページ: 527-530
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2019.12.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mycophenolic acid, the active form of mycophenolate mofetil, interferes with IRF7 nuclear translocation and type I IFN production by plasmacytoid dendritic cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigesaka Minoru、Ito Tomoki、Inaba Muneo、Imai Kai、Yamanaka Hideki、Azuma Yoshiko、Tanaka Akihiro、Amuro Hideki、Nishizawa Tohru、Son Yonsu、Satake Atsushi、Ozaki Yoshio、Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 22 号: 1 ページ: 264-272
  • DOI: 10.1186/s13075-020-02356-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia with Central Nervous System Involvement: A Case Report with Literature Review (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Takahisa、Ito Tomoki、Fujita Shinya、Satake Atsushi、Konishi Akiko、Hotta Masaaki、Yoshimura Hideaki、Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Journal of Blood Medicine 巻: Volume 11 ページ: 487-502
  • DOI: 10.2147/jbm.s271335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <p>Triple Therapy with Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol Fumarate Improves Inspiratory Capacity in Patients with Asthma-Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap</p> (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishiura Yoshihisa、Fujimura Masaki、Ohkura Noriyuki、Hara Johsuke、Kasahara Kazuo、Ishii Nobuyasu、Sawai Yusuke、Shimizu Toshiki、Tamaki Takeshi、Nomura Shosaku
  • 雑誌名: International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 巻: Volume 15 ページ: 269-277
  • DOI: 10.2147/copd.s231004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of azacitidine in patients with transplant-ineligible myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes in a Japanese clinical setting (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Aya, Fujita Shinya, Satake Atsushi, Nakanishi Takahisa, Azuma Yoshiko, Tsubokura Yukie, Saito Ryo, Konishi Akiko, Hotta Masaaki, Yoshimura Hideaki, Ishii Kazuyoshi, Ito Tomoki, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 19 ページ: 1317-1321
  • DOI: 10.3892/ol.2019.11225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet-derived microparticles are an important biomarker in patients with cancer-associated thrombosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Yuta, Sawai Yusuke, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: International Journal of General Medicine 巻: 12 ページ: 491-497
  • DOI: 10.2147/ijgm.s236166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trend of salvage treatment in diffuse large B cell lymphoma in the outpatient chemotherapy era (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Aya, Fujita Sshinya, Satake Atsushi, Nakanishi Takahisa, Azuma Yoshiko, Tsubokura Yukie, Saito Ryo, Konishi Akiko, Hotta Masaaki, Yoshimura Hideaki, Ishii Kazuyoshi, Ito Tomoki, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 19 ページ: 557-562
  • DOI: 10.3892/mco.2019.1930
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The immunomodulatory-drug, lenalidomide, sustains and enhances interferon-α production by human plasmacytoid dendritic cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kibata Kayo, Ito Tomoki, Inaba Muneo, Tanaka Akihiro, Iwata Ryoichi, Inagaki-Katashiba Noriko, Phan Vien, Satake Atsushi, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Jounal of Blood Medicine 巻: 10 ページ: 217-226
  • DOI: 10.2147/jbm.s206459
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum high-mobility group box 1 is correlated with interferon-α and may predict disease activity in patients with systemic lupus erythematosus (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Akihiro, Ito Tomoki, Kibata Kayo, Inagaki-Katashiba Noriko, Amuro Hideki, Nishizawa Tohru, Son Yunsu, Ozaki Yoshio, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Lupus 巻: 28 号: 9 ページ: 1120-1127
  • DOI: 10.1177/0961203319862865
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statins can suppress DC-mediated Th12 responses through the repression of OX40-ligand and CCL17 expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Inagaki-Katashiba Noriko, Ito Tomoki, Inaba Muneo, Azuma Yoshiko, Tanaka Akihiro, Phan Vien, Kibata Kayo, Satake Atsushi, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 号: 11 ページ: 2051-2062
  • DOI: 10.1002/eji.201847992
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of eltrombopag in patients with aplastic anemia in real-world experience (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi Akiko, Nakaya Aya, Fujita Shinya, Satake Atsushi, Nakanishi Takahisa, Azuma Yoshiko, Tsubokura Yukie, Saito Ryo, Hotta Masaaki, Yoshimura Hideaki, Ishii Kazuyoshi, Ito Tomoki, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 11 ページ: 11-13
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2019.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myodesopsia is a symptom of central nervous sysyem blast crisis in chronic myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishii Kazuyoshi, Nakaya Aya, Fujita Shinya, Satake Atsushi, Azuma Yoshiko, Tsubokura Yukie, Saito Ryo, Konishi Akiko, Hotta Masaaki, Yoshimura Hideaki, Ito Tomoki, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 11 ページ: 8-10
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2019.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pembrolizumab-induced autoimmune encephalitis in a patient with advanced non-small cell lung cancer: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Niki Maiko, Nakaya Aya, Kurata Takayasu, Nakahama Kaori, Yoshioka Hiroshige, Kaneda Toshihiko, Kibata Kayo, Ogata Makoto, Nomura Shosaku
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 10 ページ: 267-269
  • DOI: 10.3892/mco.2018.1777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of soluble cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, transforming growth factor β1, and platelet-derived microparticles during dasatinib therapy for patients with chronic mylogenous leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura Shosaku, Ito Tomoki, Satake Atsushi, Ishii Kazuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Blood Medicine 巻: 10 ページ: 1-8
  • DOI: 10.2147/jbm.s187005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of recombinant thrombomodulin therapy and soluble human leukocyte antigen-G levels during hematopoietic stem cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura Shosaku, Ito Tomoki, Katayama Yuta, Ota Shuichi, Hayashi Kunio, Fujita Shinya, Satake Atsushi, Ishii Kazuyoshi
  • 雑誌名: Transplant Immunology 巻: 53 ページ: 28-33
  • DOI: 10.1016/j.trim.2018.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a Small Molecule to Increase Cardiomyocytes and Protect the Heart After Ischemic Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Takeda N, Kondo M, Kubota M, Saito T, Maruyama J, Fujiwara T, Maemura S, Ito M, Naito AT, Harada M, Toko H, Nomura S, Kumagai H, Ikeda Y, Ueno H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Aburatani H, Hata Y, Uchiyama M, Komuro I.
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 3 号: 5 ページ: 639-653
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Plasma biomarker predicts lethal acute graft versus host disease and non-relapse mortality in Japanese patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Hotta Masaaki, Satake Atsushi, Tsubokura Yukie, Azuma Yoshiko, Yoshimura Hideaki, Nakanishi Takahisa, Fujita Shinya, Ito Tomoki, Ishii Kazuyoshi, Nomura Shosaku
  • 学会等名: 61th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Elotuzumab enhances the Th2-mediated immune response of dendritic cell induced by immunomodulatory deugs (IMiDs) (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma Yoshiko, Ito Tomoki, Inaba Muneo, Imai Kai, Hotta Masaaki, Satake Atsushi, Nomura Shosaku
  • 学会等名: 61th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of CMV prophylaxis with letermovir early after transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Satake Atsushi, Saito Ryo, Konishi Akiko, Yoshimura Hideaki, Hotta Masaaki, Nakanishi Takahisa, Fujita Shinya, Nakaya Aya, Ito Tomoki, Ishii Kazuyoshi, Nomura Shosaku
  • 学会等名: 45th ASH Annual Meeting of the EBMT
  • 国際学会
• [図書] 全身性疾患と腎update (2019)
  • 著者名/発表者名: 野村昌作, 辻本早希
  • 出版者: 東京医学社