POEMS症候群の至適治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 19K07955
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 三澤 園子 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (30375753)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: POEMS症候群 / 形質細胞 / 骨髄腫 / 自家移植 / 免疫調整薬 / 血管内皮増殖因子 / サリドマイド / プロテアソーム阻害薬 / レナリドミド / ボルテゾミブ / 新規治療

研究開始時の研究の概要

本研究が目標とする最終成果物は、POEMS（クロウ-深瀬）症候群における至適治療戦略の構築である。これまでの新規治療（自家移植、サリドマイド療法等）のデータの蓄積、新たな治療選択肢の出現から、2003年に立案された現行の治療戦略は正に今進化すべき時を迎えている。本研究期間内に3つの臨床研究を遂行し、治療戦略の更新に必要なクリニカルクエスチョンを解決する。研究代表者がreviewerを務めるCochrane Database Systematic Review（Treatment for POEMS syndrome）の次回更新時に本研究で遂行した臨床研究成果を反映できるよう、稀少疾患であっても可能な限り質の高い臨床研究を実施するよう努める。

研究実績の概要

POEMS（クロウ・深瀬）症候群は、ニューロパチーを中核に、胸・腹水、内分泌異常、皮膚変化、浮腫などの特異な組み合わせの症候を呈する重篤な全身性疾患である。病態にはまだ不明の点が多いが、モノクローナルな形質細胞増殖と血管内皮増殖因子（VEGF）の過剰産生が病態の中心であると考えられている。適切に治療されない場合、四肢麻痺と多臓器不全により、機能・生命予後は著しく不良である。近年、形質細胞の異常が病態の基盤であると言う仮説に基づき、骨髄腫の治療が新規治療として応用されるようになった。新規治療の推進により予後は改善しつつある。2015年に実施した全国調査によると、10年生存率は9割を超える。そしてその背景にあるのは複数の骨髄腫治療である。しかし、それらの治療法の優先順位やリスク・ベネフィットバランスは必ずしも明確になっていない。
本研究の目的はPOEMS症候群の至適治療戦略の構築である。現在解決すべき課題は、①サリドマイド抵抗例における治療選択肢の探索、②新規の各骨髄腫治療薬の本症候群における有効性と安全性の検討、③自家移植の適応基準の作成である。これまでサリドマイド抵抗例におけるレナリドミドの有効性についての論文を公表した。現在、自家移植の適応基準について検討中である。また、その他の新規治療として、ダラツズマブ、イキサゾミブ、ボルテゾミブなどの有効性と安全性について探索中である。
本研究により、最適な治療戦略や治療選択の判断基準となるエビデンスを継続的に創出する
令和5年度は、サリドマイド治療の長期予後についての検討を行った。サリドマイド治療による5年時点での無増悪生存率は77％、全生存率は96％であった。引き続き、自家移植の適応、新規骨髄腫治療薬の有用性の検討及び論文公表を目指す。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

令和5年度はPOEMS症候群以外の疾患を対象とした多施設共同研究の立ち上げと遂行に大幅なエフォートを割き、本研究に十分なエフォート割けなかった。一方、POEMS症候群の全国調査の実施と症例レジストリの構築に着手している。

今後の研究の推進方策

POEMS症候群のガイドライン作成、症例レジストリを活用した継続的なエビデンス創出に関して、令和6年度のAMED研究費（難治性疾患実用化事業）が採択された。AMED事業と本研究を並行して進め、本研究課題は来年度中に終了を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of clonal plasma cells in POEMS syndrome using multiparameter flow cytometry (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Tsukamoto S, Mimura N, Miyamoto-Nagai Y, Isshiki Y, Matsui S, Nakao S, Shibamiya A, Hino Y, Kayamori K, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Takeda Y, Suichi T, Misawa S, Ohwada C, Yokote K, Kuwabara S, Nakaseko C, Takamatsu H, Sakaida E
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-024-61034-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alterations in choroidal vascular structures due to serum levels of vascular endothelial growth factor in patients with POEMS syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokouchi Hirotaka、Nagasato Daisuke、Mitamura Yoshinori、Egawa Mariko、Tabuchi Hitoshi、Misawa Sonoko、Kuwabara Satoshi、Baba Takayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/s41598-023-37727-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unraveling unique features of plasma cell clones in POEMS syndrome with single-cell analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Oshima M, Mimura N, Kayamori K, Miyamoto-Nagai Y, Seki M, Nakajima-Takagi Y, Kanamori T, Iwamoto E, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Ohwada C, Misawa S, Ikeda JI, Sanada M, Kuwabara S, Suzuki Y, Sakaida E, Nakaseko C, Iwama A.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 20 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1172/jci.insight.151482
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebral large artery stenosis and occlusion in POEMS syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama A, Yokota H, Misawa S, Mukai H, Sekiguchi Y, Koide K, Suichi T, Matsushima J, Kishimoto T, Tanei ZI, Saito Y, Ito S, Kuwabara S.
  • 雑誌名: BMC Neurol 巻: 21 号: 1 ページ: 239-239
  • DOI: 10.1186/s12883-021-02260-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 'Early VEGF testing in inflammatory neuropathy avoids POEMS syndrome misdiagnosis and associated costs' by Marsh et al (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara S, Suichi T, Misawa S.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 92 号: 2 ページ: 118-119
  • DOI: 10.1136/jnnp-2020-323528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lenalidomide Treatment for Thalidomide-refractory POEMS Syndrome: A Prospective Single-arm Clinical Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Suichi T, Misawa S, Nagashima K, Sato Y, Iwai Y, Katayama K, Sekiguchi Y, Shibuya K, Amino H, Suzuki YI, Tsuneyama A, Nakamura K, Kuwabara S.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 9 ページ: 1149-1153
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3800-19
  • NAID: 130007839456
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment response and prognosis of POEMS syndrome coexisting with Castleman disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suichi T, Misawa S, Sekiguchi Y, Shibuya K, Tsuneyama A, Suzuki YI, Nakamura K, Kano H, Kuwabara S.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 413 ページ: 116771-116771
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence, clinical profiles, and prognosis of POEMS syndrome in Japanese nationwide survey. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suichi T, Misawa S, Beppu M, Takahashi S, Sekiguchi Y, Shibuya K, Amino H, Tsuneyama A, Suzuki YI, Nakamura K, Sato Y, Kuwabara S.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 93 号: 10
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000008062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proposal of new clinical diagnostic criteria for POEMS syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Suichi Tomoki、Misawa Sonoko、Sato Yasunori、Beppu Minako、Sakaida Emiko、Sekiguchi Yukari、Shibuya Kazumoto、Watanabe Keisuke、Amino Hiroshi、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 90 号: 2 ページ: 133-137
  • DOI: 10.1136/jnnp-2018-318514
  • 査読あり
• [学会発表] Indication of autologous stem cell transplantation for POEMS syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Suichi1, Sonoko Misawa1, Yukari Sekiguchi1,2, Kazumoto Shibuya1, Atsuko Tsuneyama1, Yo-ichi Suzuki1, Keigo Nakamura1, Hiroki Kano1, Yuya Aotsuka1, Ryo Otani1, Marie Morooka1, Satoshi Kuwabara1
  • 学会等名: 日本神経学会学術集会
• [学会発表] 稀少末梢神経疾患に対するドラッグ・リポジショニングによる新規治療開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三澤園子
  • 学会等名: 第61回 日本神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] POEMS症候群における寛解導入療法：サリドマイド、レナリドミド、ボルテゾミブの比較 (2020)
  • 著者名/発表者名: 水地智基、三澤園子、関口縁、澁谷和幹、常山篤子、鈴木陽一、中村圭吾、狩野裕樹、桑原聡
  • 学会等名: 第61回 日本神経学会総会
• [学会発表] 脱髄性ニューロパチーの臨床病型と自己抗体に基づいた臨床的プロファイルの比較 (2020)
  • 著者名/発表者名: 水地智基、三澤園子、渋谷和幹、常山篤子、鈴木陽一、中村圭吾、狩野裕樹、大谷亮、諸岡茉里恵、青墳佑弥、桑原聡
  • 学会等名: 日本神経免疫学会学術集会
• [学会・シンポジウム開催] Peripheral Nerve Society (2023)