研究課題
基盤研究(C)
球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は、30-50歳代の男性に発症する緩徐進行性の下位運動ニューロン変性疾患である。従来は運動ニューロンに着目した解析がほとんどであったが、近年、骨格筋そのもの、あるいは骨格筋による運動ニューロンへの非細胞自律的な病態が示唆されている。しかし、その存在を直接的に示した報告はなく、またその詳細な分子機序は未解明である。本研究では、SBMA疾患iPS細胞由来骨格筋における病態変化と、その背景にある分子メカニズムを解明する。また、この骨格筋病態が運動ニューロンに及ぼす影響をiPS細胞による神経・筋共培養システムを用いて明らかにする。
(1) iPS由来骨格筋の分化誘導と成熟度・機能性評価システムの開発:これまでに開発した培養法を改良し、ヒトiPS細胞から簡便・迅速・高効率に骨格筋を誘導する培養法を確立した。さらに、この方法で誘導した骨格筋を三次元で培養し、筋収縮を得ることに成功した。さらに、複数の化合物を添加してシグナルを制御することで、より成熟した骨格筋を得ることに成功している。(2) SBMA患者iPS細胞由来骨格筋における病態解析:SBMA患者、および健常者iPS細胞から骨格筋への分化誘導を行い、疾患表現型を解析した。その結果、細胞死、成熟度などについては大きな病態変化が観察されなかったが、骨格筋分化に関与する複数の遺伝子発現変化や速筋の減少など、これまでに報告されている複数の病態変化が観察された。(3) 患者iPS由来骨格筋の病態関連因子の探索:候補アプローチによる遺伝子発現変化を行ったところ、患者由来骨格筋で病態変化を示す分子を複数同定した。さらに、トランスクリプトーム解析を行い、病態に関与すると考えられる複数の分子を同定し、その解析を進めている。
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すべて 雑誌論文 (19件) (うち国際共著 1件、 査読あり 16件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (48件) (うち国際学会 12件、 招待講演 10件) 備考 (4件)
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