神経変性疾患の病因蛋白質の毒性軽減による病態抑止治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K07970
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 足立 弘明 産業医科大学, 医学部, 教授 (40432257)
• 研究分担者: 豊田 知子 産業医科大学, 医学部, 助教 (30596432)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ポリグルタミン病 / 球脊髄性筋萎縮症 / 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 / HIKESHI / 凝集体形成抑制 / 分子シャペロン / 毒性軽減

研究開始時の研究の概要

本研究では、SBMA、DRPLA、HD、SCA1のモデルを用いて、分子シャペロンの活性化や翻訳後修飾による病因蛋白質に特異性の高い強力な治療法を開発するために、HIKESHIの高発現、AR、atrophin-1、huntingtin、ataxin-1の各種化合物による治療効果を検討する。次に、各疾患の剖検組織やマウスモデルでHIKESHIの発現量操作による効果を検討して、蛋白質分解系の神経変性疾患の病態形成への関与を生化学的・免疫組織化学的に調べる。これらにより、各疾患での病因蛋白質除去に関しての特異的な病態を明らかにし、分子シャペロン誘導あるいは凝集体形成抑制による治療法を開発する。

研究成果の概要

HIKESHIは熱ストレスに対する細胞の防御機構を増強して細胞死を抑制するが、実際に、CRISPR-Cas9システムを用いたHIKESHIのノックアウトが変異したポリグルタミン病の病因蛋白質を選択的に蓄積させることを私たちは見い出した。さらに、HIKESHIを高発現すると、ポリグルタミン病の変異蛋白質の分解がより促進されることも見いだした。HIKISHIを高発現するマウスモデルと歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)との交配を実施し、HIKISHI高発現の神経症状の改善効果について解析中である。この方法は、従来にない神経変性疾患の治療や予防法として新たな展開になると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、代表的な神経変性疾患であるポリグルタミン病の病態を明らかにし、有効な病態抑止治療を開発することを目的とした。分子シャペロンを核内へ運搬する役割を果たすHIKESHIは熱ストレスに対する細胞の防御機構を増強して細胞死を抑制するが、実際に、HIKESHIの高発現による分子シャペロンの細胞内発現分布の変動や部位特異的なシャペロン機能の増強が神経変性疾患の病態の改善につながることを本研究によって見いだした。これらの調節因子の誘導による病因蛋白質を選択的に強力に分解する治療法を開発することは、従来にない神経変性疾患の治療や予防法として新たな展開になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Complete sequencing of expanded SAMD12 repeats by long-read sequencing with Cas9-mediated enrichment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi T, Toyota T, Miyatake S, Mitsuhashi S, Doi H, Kudo Y, Kishida H, Hayashi N, Tusburaya RS, Kinoshita M, Fukuyama T, Fukuda H, Koshimizu E, Tsuchida N, Uchiyama Y, Fujita A, Takata A, Miyake N, Kato M, Tanaka F, Adachi H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Brain 巻: 144 号: 4 ページ: 1103-1117
  • DOI: 10.1093/brain/awab021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unclassified subtype of Guillain-Barre syndrome is associated with quick recovery. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohnari K, Okada K, Mafune K, Kusunoki S, Adachi H.
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: 91 ページ: 313-318
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2021.07.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electrophysiological findings in neuromyelitis optica spectrum disorder. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohnari K, Adachi H.
  • 雑誌名: On J Neur & Br Disord 巻: 5 号: 1 ページ: 420-425
  • DOI: 10.32474/ojnbd.2021.05.000203
  • NAID: 40022273355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eating Disorder Neuroimaging Initiative (EDNI): a multicentre prospective cohort study protocol for elucidating the neural effects of cognitive?behavioural therapy for eating disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamatani S, Hirano Y, Sugawara A, Isobe M, Kodama N, Yoshihara K, Moriguchi Y, Ando T, Endo Y, Takahashi J, Nohara N, Takamura T, Hori H, Noda T, Tose K, Watanabe K, Adachi H, Gondo M, Takakura S, Fukudo S, Shimizu E, Yoshiuchi K, Sato Y, Sekiguchi A.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 11 号: 1 ページ: e042685-e042685
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2020-042685
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Olfactory-cognitive index distinguishes involvement of frontal lobe shrinkage, as in sarcopenia from shrinkage of medial temporal areas, and global brain, as in Kihon Checklist frailty/dependence, in older adults with progression of normal cognition to Alzheimer's disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iritani O, Okuno T, Miwa T, Makizako H, Okutani F, Kashibayashi T, Suzuki K, Hara H, Mori E, Omoto S, Suzuki H, Shibata M, Adachi H, Kondo K, Umeda-Kameyama Y, Kodera K, Morimoto S.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 21 号: 3 ページ: 291-298
  • DOI: 10.1111/ggi.14128
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arginine is a disease modifier for polyQ disease models that stabilizes polyQ protein conformation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Minakawa EN, Popiel HA, Tada M, Takahashi T, Yamane H, Saitoh Y, Takahashi Y, Ozawa D, Takeda A, Takeuchi T, Okamoto Y, Yamamoto K, Suzuki M, Fujita H, Ito C, Yagihara H, Saito Y, Watase K, Adachi H, Katsuno M, Mochizuki H, Shiraki K, Sobue G, Toda T, Wada K, Onodera O, Nagai Y.
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 号: 6 ページ: 1811-1825
  • DOI: 10.1093/brain/awaa115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hippocampal sclerosis without visually detectable hippocampal MRI abnormalities: automated subfield volumetric analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Hiromi、Watanabe Keita、Kakeda Shingo、Ide Satoru、Sugimoto Kohichiro、Ueda Issei、Hamamura Toshihiko、Hisanaga Sachi、Toyota Tomoko、Akamatsu Naoki、Shimajiri Shohei、Yamamoto Junkoh、Nishizawa Shigeru、Adachi Hiroaki、Korogi Yukunori
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: 38 号: 11 ページ: 1020-1027
  • DOI: 10.1007/s11604-020-01019-y
  • NAID: 50014626761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Muscle BDNF improves synaptic and contractile muscle strength in Kennedy's disease mice in a muscle‐type specific manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Halievski Katherine、Xu Youfen、Haddad Yazeed W.、Tang Yu Ping、Yamada Shinichiro、Katsuno Masahisa、Adachi Hiroaki、Sobue Gen、Breedlove S. Marc、Jordan Cynthia L.
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: in press 号: 13 ページ: 2719-2739
  • DOI: 10.1113/jp279208
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Facial nerve atrophy in patients with amyotrophic lateral sclerosis: Evaluation with fast imaging employing steady‐state acquisition (FIESTA) (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyata Mari、Kakeda Shingo、Hashimoto Tomoyo、Ide Satoru、Okada Kazumasa、Adachi Hiroaki、Korogi Yukunori
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 51 号: 3 ページ: 757-766
  • DOI: 10.1002/jmri.26890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida Madoka、Sahashi Kentaro、Kondo Naohide、Nakatsuji Hideaki、Tohnai Genki、Tsutsumi Yutaka、Noda Seiya、Murakami Ayuka、Onodera Kazunari、Okada Yohei、Nakatochi Masahiro、Tsukagoshi Okabe Yuka、Shimizu Shinobu、Mizuno Masaaki、Adachi Hiroaki、Okano Hideyuki、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 4262-4262
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12282-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The facial nerve atrophy with spinal and bulbar muscular atrophy patients (SBMA): Three case reports with 3D fast imaging employing steady-state acquisition (FIESTA) (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyata Mari、Kakeda Shingo、Hashimoto Tomoyo、Korogi Yukunori、Adachi Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 406 ページ: 116461-116461
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of dentate nuclei abnormality in a patient with dentatorubral-pallidoluysian atrophy using the quantitative susceptibility mapping (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide Satoru、Kakeda Shingo、Adachi Hiroaki、Miyata Mari、Iwanaka Yukio、Okada Kazumasa、Korogi Yukunori
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 403 ページ: 97-98
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.06.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential usefulness of signal intensity of cerebral gyri on quantitative susceptibility mapping for discriminating corticobasal degeneration from progressive supranuclear palsy and Parkinson's disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Kakeda S, Toyoshima Y, Ide S, Okada K, Adachi H, Wang Y, Korogi Y.
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: 61 号: 11 ページ: 1251-1259
  • DOI: 10.1007/s00234-019-02253-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Tohnai G, Sahashi K, Iida M, Kataoka M, Nakatsuji H, Tsutsumi Y, Hashizume A, Adachi H, Koike H, Shinjo K, Kondo Y, Sobue G, Katsuno M.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: none 号: 5
  • DOI: 10.15252/emmm.201708547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease Affects Bdnf Expression in Synaptic and Extrasynaptic Regions of Skeletal Muscle of Three SBMA Mouse Models (2019)
  • 著者名/発表者名: Halievski K, Nath SR, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove SM, Lieberman AP, Jordan CL.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 6 ページ: 1314-1314
  • DOI: 10.3390/ijms20061314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tandem-genotypes: robust detection of tandem repeat expansions from long DNA reads (2019)
  • 著者名/発表者名: Satomi Mitsuhashi, Martin C. Frith, Takeshi Mizuguchi, Satoko Miyatake, Tomoko Toyota, Hiroaki Adachi, Yoko Oma, Yoshihiro Kino, Hiroaki Mitsuhashi, Naomichi Matsumoto
  • 雑誌名: Genome Biology 巻: 20 号: 1 ページ: 58-58
  • DOI: 10.1186/s13059-019-1667-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detecting a long insertion variant in SAMD12 by SMRT sequencing: implications of long-read whole-genome sequencing for repeat expansion diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Toyota Tomoko、Adachi Hiroaki、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi、Miyatake Satoko
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 3 ページ: 191-197
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0551-7
  • 査読あり
• [学会発表] TFEB over-expression reduces mutant AR protein and ameliorates phenotypes of the SBMA transgenic mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Adachi, Zhe Huang, Kazumasa Okada, Keiko Ohnari, Tomoyo Hashimoto, Tomoko Toyota, Yukio Iwanaka
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Perampanel improves the epilepsy phenotype by the phosphorylation of GluA1 in the DRPLA transgenic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Toyota, Zhe Huang, Kazumasa Okada, Toshiya Sato, Shoji Tsuji, Hiroaki Adachi
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] COVID-19感染による神経障害 (2021)
  • 著者名/発表者名: 足立弘明
  • 学会等名: 第70回九州支部生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of the overexpression of TFEB in cellular and mouse models of spinal and bulbar muscular atrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Adachi, Zhe Huang, Qiang Qiang, Kazumasa Okada, Keiko Ohnari, Tomoyo Hashimoto, Tomoko Toyota, Yukio Iwanaka
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] Effects of the overexpression of TFEB in cellullar and mouse models of neurodegenerarive diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Adachi, Zhe Huang, Qiang Qiang, Kazumasa Okada, Keiko Ohnari, Tomoyo Hashimoto, Tomoko Toyota, Yukio Iwanaka
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Dynactin-1 and TRAPPC9 implicate autophagosome-lysosome fusion in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Huang Z, Okada K, Ohnari K, Hashimoto T, Toyota T, Iwanaka Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Defects in muscle ion channels contribute to motor dysfunction in spinal and bulbar muscular atrophy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove SM, Jordan CL.
  • 学会等名: Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Dynactin-1 implicates autophagosome-lysosome fusion defects in the neurodegenerative diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: 足立 弘明, 黄 哲, 岡田 和将, 大成 圭子, 橋本 智代, 豊田 知子, 岩中 行己男
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Dynactin-1 and TRAPPC9 implicates autophagosome-lysosome fusion defects in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Adachi, Zhe Huang, Kazumasa Okada, Keiko Ohnari, Tomoyo Hashimoto, Tomoko Toyota
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] Perampanel administration to the Q129 and Q113 DRPLA transgenic mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyota T, Huang Z, Okada K, Sato T, Tsuji S, Adachi H.
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [図書] 今日の治療指針 ミオクローヌス (2021)
  • 著者名/発表者名: 足立弘明
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260042833
• [図書] 産業医が診る働き方改革 増補改訂版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 足立弘明
  • 総ページ数: 232
  • 出版者: 西日本新聞社
  • ISBN: 4816709762
• [図書] 今日の治療指針 (2020)
  • 著者名/発表者名: 足立弘明
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 4260039407
• [図書] 今日の診断指針 (2020)
  • 著者名/発表者名: 足立弘明
  • 総ページ数: 2079
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 4260038087
• [備考] 分子グループ 産業医科大学神経内科学講座
  • URL: http://uoeh-neurology.org/activity/molecular.html