| 研究課題/領域番号 |
19K07978
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
桐山 敬生 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (80571025)
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| 研究分担者 |
杉江 和馬 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60347549)
松井 健 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 特任講師 (90528605)
七浦 仁紀 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00827909)
塩田 智 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (70837062)
井口 直彦 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (50838232)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 神経変性疾患 / 非翻訳領域リピート病 / 筋萎縮性側索硬化症 / 脳オルガノイド / FUS / C9orf72 / RAN translation / ALS / 核内封入体病 / DNA修復 / 脳幹オルガノイド / 脊髄小脳変性症 / ポリペプチド / laser micro-irradiation / オルガノイド / リピート病 / RAN翻訳 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では筋萎縮性側索硬化症(ALS)や脊髄小脳変性症(SCD)などの神経疾患の一部が遺伝子のイントロン領域や非翻訳領域の繰り返し配列の伸長により発症すること注目し、これらの疾患の発症メカニズムを解明する。家族性ALSの原因となるC9orf72遺伝子や、小脳失調症状とALS様症状を起こすSCD36型(SCA36)の原因となるNOP56遺伝子はイントロン領域に6塩基の繰り返し配列の伸長が存在する。繰り返し配列の伸長を持つSCA36のiPS細胞から、ヒト脳の構造を試験管内で再現するヒト脳オルガノイドを作製し、ALSやSCDなどイントロン領域に異常をきたす遺伝性神経疾患に共通する病態を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
非翻訳領域のリピート延長を持つ神経変性疾患の病態は明らかになっていなことが多い。本研究ではヒト多能性幹細胞から疾患モデルとして利用を考慮できる脳幹オルガノイドを作製し、その特性とストレス下での遺伝子発現応答を明らかにした。また、ALSの原因遺伝子FUSのDNA修復タンパクとしての機能を調べ可視化するとともに、C9orf72の非翻訳領域のリピートから産生されるポリペプチドが、核内輸送受容体であるKapβ2の相分離制御能を破綻させることを明らかにした。また、ポリペプチドが細胞骨格である中間径フィラメントと結合し細胞の硬さを増強し、細胞剥離を阻害し、機械的ストレス応答を悪化させることが明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の結果から、非翻訳領域リピート病において毒性ポリペプチドが細胞機能障害を起こす病態メカニズムの一部が明らかとなった。また独自のプロトコールによる脳幹オルガノイドの特性を明らかにした。今後のオルガノイドの神経変性疾患モデルとして利用や、さらなる病態解明、治療法の開発へも寄与することが期待される。
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