HAM患者に対する抗CCR4抗体療法の最適化に関する研究

• 研究課題/領域番号: 19K07983
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 佐藤 知雄 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 准教授 (30387063)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HTLV-1 / HTLV-1関連脊髄症 / 抗CCR4抗体療法 / HAM

研究開始時の研究の概要

HAMは未だ機能予後不良な神経難病である。最近、研究代表者らはHAM患者に対する抗CCR4抗体療法が、HTLV-1感染細胞を破壊しプロウイルス量を下げることで、脊髄炎症及び臨床症状の改善をもたらすことを示した。一方で、プロウイルス量の低下が不十分な例や有効であっても副作用の皮疹を認める例が存在する等の問題点もわかってきた。そこで本研究は①抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズム解明、②抗CCR4抗体療法の治療効果予測マーカーと副作用発現予測マーカーの探索・同定、③抗CCR4抗体によるプロウイルス量のセットポイント低下のメカニズム解明を通じてHAM患者に対する抗CCR4抗体療法の最適化を目指す。

研究成果の概要

HTLV-1関連脊髄症（HAM）はHTLV-1感染細胞に起因する神経難病で、その治療に用いられるステロイドの効果は限定的である。最近われわれはHAM患者に対する抗CCR4抗体療法が、HTLV-1感染細胞を破壊することで、脊髄炎症および臨床症状の改善をもたらす可能性を示したが、その一方で感染細胞を減らす効果が不十分な例が存在することがわかってきた。本研究により、抗CCR4抗体が感染細胞を十分に破壊できない理由には大きく２パターンあることを見出した。１つがCCR4に対する中和抗体が存在する場合、もう１つがCCR4を発現していないウイルス感染細胞が増加する場合の２つであった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、うまく歩けない、尿が出にくい、足がしびれるといった症状が出現し、徐々に進行する希少難病である。その原因は、HTLV-1というウイルスに感染した細胞を排除しようとする免疫の反応が脊髄の中で持続し、脊髄の神経組織がやられ、脳から出る信号をうまく伝えられなくなるためと考えられている。したがってHTLV-1に感染した細胞を排除できる薬の登場が望まれていて、最近、抗CCR4抗体が見出されたが、うまく効果を発揮できない場合があった。本研究では、感染細胞がこの抗CCR4抗体の攻撃から逃れる２つの現象を突き止めた。

研究成果

• [雑誌論文] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Front Med 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy: A randomized controlled trial (HAMLET-P). (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Ohta Y, Matsumoto N, Kono K, Yagishita N, Araya N, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Coler-Reilly ALG, Hasegawa Y, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • 雑誌名: Viruses 巻: in press 号: 1 ページ: 136-136
  • DOI: 10.3390/v14010136
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗CCR4抗体モガムリズマブ. (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 雑誌名: CLINICAL NEUROSCIENCE 巻: 40(2) ページ: 161-166
• [雑誌論文] Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: A nationwide registry study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Sato T, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 355-355
  • DOI: 10.1186/s13023-021-01990-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome wide association study of HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Penova Marina et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 11
  • DOI: 10.1073/pnas.2004199118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sata t, Yamano Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 巻: 218 ページ: 107669-107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soleal vein dilatation in the early phase of hospitalization is associated with subsequent development of deep vein thrombosis in patients with acute stroke (2021)
  • 著者名/発表者名: Soga Kaima、Shimizu Takahiro、Hagiwara Yuta、Ogura Hana、Akiyama Hisanao、Yamauchi Junji、Sato Tomoo、Hanzawa Kazuhiko、Hasegawa Yasuhiro、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 48 号: 1 ページ: 97-104
  • DOI: 10.1007/s10396-020-01075-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1陽性臓器移植のエビデンス・プラクティスギャップに関する全国アンケート調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 新谷奈津美, 八木下尚子, 佐藤知雄, 湯沢賢治, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 移植 巻: 56(4) ページ: 377-387
  • NAID: 130008163168
• [雑誌論文] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 117(21) 号: 21 ページ: 11685-11691
  • DOI: 10.1073/pnas.1920346117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Risk Factors for Death within 6 Months After Ischemic Stroke in Patients with Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi Y, Shimizu T, Akiyama H, Hagiwara Y, Soga K, Takao N, Uchino K, Yanagisawa T, Yamauchi J, Sato T, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 29(12) 号: 12 ページ: 105365-105365
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a novel diagnostic test algorithm for human T-cell leukemia virus type 1 infection with line immunoassay replacement of western blotting: a collaborative study for performance evaluation of diagnostic assays in Japan, (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuma K, Kuramitsu M, Niwa T, et al.(40人中17番目)
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 17 号: 1 ページ: 26-26
  • DOI: 10.1186/s12977-020-00534-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, Yamauchi J, Ueno T, Inoue E, Takata A, Nagasaka M, Araya N, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Sato T, Araujo A, Casseb J, Gotuzzo E, Jacobson S, Martin F, Puccioni-Sohler M, Taylor GP, Yamano Y; Japan Clinical Research Group on HAM/TSP.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 175-175
  • DOI: 10.1186/s13023-020-01451-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 免疫性神経疾患 update ―基礎・臨床研究の最新知見― HAMに対する治療薬の現況と展望. (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 78(11) ページ: 1939-1944
• [雑誌論文] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya H, Islam S, Tan, Ito J, Miyazato P, Matsuo, Inada Y, Iwase, Uchiyama Yoshikazu、Hata Hiroyuki、Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa J-i, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 3 ページ: 724-735
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Real-world clinical course of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi Shuntaro、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Yamauchi Junji、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella L. G.、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 14 号: 1 ページ: 61-61
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1212-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, Fujioka S, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Hasegawa Y, Yamano Y, Tsuboi Y.
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: 10 ページ: 2110-2110
  • DOI: 10.3389/fmicb.2019.02110
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Junji、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Tsutsumi Shuntaro、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Hasegawa Yasuhiro、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 91 号: 3 ページ: 321-323
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-321955
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] HTLV-1陽性臓器移植の診療に関する全国調査. (2022)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] 全血を用いた改変HTLV-1プロウイルス量定量法に関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、荒谷聡子、山内淳司、高橋克典、國友康夫、長谷川由美子、東久世裕太、宮地恵子、佐藤賢文、直亨則、斎藤益満、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM）における神経障害機構の解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美、荒谷聡子、八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1陽性の臓器移植に関する全国アンケート調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 髙梨世子, 太刀川慶史, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1による神経障害機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の神経障害機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] リアルワールドエビデンスを活用した「HAM診療ガイドライン2019」について (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] HAM診療ガイドラインの活用実態および内容の評価に関する全国調査 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄, 山内淳司, 新谷奈津美, 高橋克典, 國友康夫, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 臓器移植候補者のHTLV-1感染診療アルゴリズムの普及・啓発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久, 湯沢賢治.
  • 学会等名: 第53回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] Progress report on a long-term study of anti-CCR4 antibody (mogamulizumab) in patients with HAM/TSP. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Inoue E, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 学会等名: The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] 臓器移植候補者のHTLV-1感染診療アルゴリズムの普及・啓発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久, 湯沢賢治.
  • 学会等名: 第53回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] HAM患者における短期の歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HAM診療ガイドライン2019策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査. (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子, 高橋克典, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HAMの病態と治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HAM患者レジストリより収集分析されたHAM患者のリアルワールドデータ (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症のヒストリカルコントロールとして利用可能な病歴データの収集分析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] HAMの短期歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] HAM診療ガイドライン策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄,山野嘉久.
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [図書] HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久, 他：「HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019」作成委員会
  • 総ページ数: 181
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524226344
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 内科学脳神経内科
  • URL: https://www.marianna-neurology.jp/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [備考] 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/