アミロイドβ蛋白組み換えダイズ蛋白を用いたアルツハイマー病予防療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K07989
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 瓦林 毅 群馬大学, 医学部, 非常勤講師 (90186156)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ワクチン / 組み替え蛋白 / 認知症 / 疾患修飾療法 / アミロイド / アミロイドbeta蛋白 / 免疫療法 / ダイズ / バイオマーカー / 面期療法 / 組み替え植物 / Abeta / タウ / 組み換え植物

研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病(AD)の進行を抑制するには，認知症発症前からの免疫療法が有効と考えられている．しかし，認知症の発症予防には長期間の投与が必要であり，有効性と共に安全性や低侵襲性が重要となる．現在行われている抗体療法はその侵襲性や高額な治療費が問題となっている．我々はアミロイドbeta蛋白(Abeta)を組み込んだダイズ蛋白をダイズ種子に高容量で産生させることに成功した．組み替えダイズ蛋白をADモデルマウスに経口投与し， Abeta蓄積予防効果，記憶障害予防効果，神経細胞障害予防効果，髄膜脳炎や微小出血などの副作用の有無を検討して，有効で安全性が高く，低侵襲で安価なAD予防療法の開発を行う．

研究成果の概要

我々はAmyloid beta peptide (Abeta)4-10を発現する組換えダイズ蛋白(Abeta+)を作製し，アルツハイマー病(AD)モデルマウスTgCRMD8で効果を検討した．9週から毎週1mgのAbeta+またはダイズ蛋白 (Abeta-)を経口投与した．Abeta+投与マウスでは21週以降で学習障害の改善を認め、脳可溶性分画でAbeta oligomerは減少し、脳Abeta蓄積は減少した．免疫療法で問題となっている脳髄膜炎や微小出血は認められなかった．組換えダイズ蛋白による経口免疫療法は安全で有効なADの予防療法になりうると考えられた．

研究成果の学術的意義や社会的意義

アミロイドbeta蛋白抗体によるアルツハイマー病(AD)の予防効果が示され、実用化されつつある。本邦でもAducanumabは承認審査中である。AD発症予防には認知症発症前からの長期の投与が必要と考えられているが、抗体療法は非常に高価で、注射のため侵襲的である。我々の開発した組み替えダイズによる経口免疫療法は有効で安全であり、さらに抗体に比べて安価に作成でき、大量生産も可能である。よってAD予防の有効な疾患修飾療法になりうると考えられる。製品化に向けて製薬会社との相談を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Improved Neuroimaging Findings and Cognitive Function in a Case of High-altitude Cerebral Edema (2021)
  • 著者名/発表者名: Urushida Y, Kikuchi Y, Shimizu C, Amari M, Kawarabayashi T, Nakamura T, Ikeda Y, Takatama M, Shoji M
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 8 ページ: 1299-1302
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5747-20
  • NAID: 130008025067
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-04-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spastic Paraplegia with Paget&apos;s Disease of Bone due to a <i>VCP</i> Gene Mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takumi、Kawarabayashi Takeshi、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa、Ikeda Yoshio、Shoji Mikio
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 1 ページ: 141-144
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4617-20
  • NAID: 130007965378
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-Related Cognitive Decline and Prevalence of Mild Cognitive Impairment in the Iwaki Health Promotion Project (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakahata N, Nakamura T, Kawarabayashi T, Seino Y, Ichii S, Ikeda Y, Amari M, Takatama M, Murashita K, Ihara K, Itoh K, Nakaji S, Shoji M
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 84 号: 3 ページ: 1233-1245
  • DOI: 10.3233/jad-210699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accelerated functional brain aging in pre-clinical familial Alzheimer's disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Gonneaud J, Baria AT, Pichet Binette A, Gordon BA, et al. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI); Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) Study Group; Pre-symptomatic Evaluation of Experimental or Novel Treatments for Alzheimer’s Disease (PREVENT-AD) Research Group
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 5346-5346
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25492-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IgG4-related hypothalamo-hypophysitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Urushida Y, Ishikawa D, Yanaizumi M, Nakamura T, Amari M, Kawarabayashi T, Tosaka M, Ikeda Y, Takatama M, Shoji M
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 24 ページ: 100362-100362
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2021.100362
  • 査読あり
• [雑誌論文] フレイル対策におけるMCIの予防と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅 東海林幹夫
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 36 ページ: 22-26
• [雑誌論文] Quantitative Measurement of Cerebrospinal Fluid Amyloid-β Species by Mass Spectrometry (2021)
  • 著者名/発表者名: Seino Yusuke、Nakamura Takumi、Harada Tomoo、Nakahata Naoko、Kawarabayashi Takeshi、Ueda Tetsuya、Takatama Masamitsu、Shoji Mikio
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 79 号: 2 ページ: 573-584
  • DOI: 10.3233/jad-200987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amyloid and Tau Pathology Associations With Personality Traits, Neuropsychiatric Symptoms, and Cognitive Lifestyle in the Preclinical Phases of Sporadic and Autosomal Dominant Alzheimer's Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pichet Binette A, Vachon-Presseau E, Morris J, Bateman R, Benzinger T, Collins DL, Poirier J, Breitner JCS, Villeneuve S; Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN); PREVENT-AD Research Group.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry. 巻: S0006-3223(20) 号: 8 ページ: 30058-5
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.01.023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Successful basilar artery dilatation in pure bilateral cerebral peduncular infarctions using balloon angioplasty (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Yutaro、Miyamoto Naoko、Urushida Yuki、Shimizu Chisato、Amari Masakuni、Kawarabayashi Takeshi、Nakamura Takumi、Takatama Shin、Naito Isao、Ikeda Yoshio、Takatama Masamitsu、Shoji Mikio
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 21 ページ: 100282-100282
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2020.100282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An autopsy case of primary lateral sclerosis with Alzheimer's disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Kon T, Kawarabayashi T, Wakabayashi K, Ikeda Y, Shoji M.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 412 ページ: 116792-116792
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel ELISAs to measure total and phosphorylated tau in cerebrospinal fluid. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Nakamura T, Miyashita K, Fukamachi I, Seino Y, Shoji M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 722 ページ: 134826-134826
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.134826
  • 査読あり
• [雑誌論文] CogEvo, a cognitive function balancer, is a sensitive and easy psychiatric test battery for age-related cognitive decline. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichii S, Nakamura T, Kawarabayashi T, Takatama M, Ohgami T, Ihara K, Shoji M.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 20(3) 号: 3 ページ: 248-255
  • DOI: 10.1111/ggi.13847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A soluble phosphorylated tau signature links tau, amyloid and the evolution of stages of dominantly inherited Alzheimer's disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Barthelemy NR, Goate AM, Morris JC, Ikeuchi T, Mori H, Shimada H, Shoji M, Suzuki K, Graff-Radford NR, Salloway S, Masters CL, O'Connor A, Fox NC, Levin J, Jucker M, Gabelle A, Lehmann S, Sato C, Bateman RJ, McDade E; Dominantly Inherited Alzheimer Network ,at al.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: 26(3) 号: 3 ページ: 398-407
  • DOI: 10.1038/s41591-020-0781-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Perineuritis Successfully Treated with Early Aggressive Immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Kawarabayashi T, Seino Y, Hirohata M, Wakabayashi K, Shoji M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 19 ページ: 2875-2878
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2638-19
  • NAID: 130007722424
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral Immunization with Soybean Storage Protein Containing Amyloid-β 4-10 Prevents Spatial Learning Decline. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Terakawa T, Takahashi A, Hasegawa H, Narita S, Sato K, Nakamura T, Seino Y, Hirohata M, Baba N, Ueda T, Harigaya Y, Kametani F, Maruyama N, Ishimoto M, St George-Hyslop P, Shoji M.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 70(2) 号: 2 ページ: 487-503
  • DOI: 10.3233/jad-190023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebrospinal Fluid and Plasma Biomarkers in Neurodegenerative Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Seino Yusuke、Nakamura Takumi、Kawarabayashi Takeshi、Hirohata Mie、Narita Sakiko、Wakasaya Yasuhito、Kaito Kozue、Ueda Tetsuya、Harigaya Yasuo、Shoji Mikio
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 68 号: 1 ページ: 395-404
  • DOI: 10.3233/jad-181152
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An atlas of cortical circular RNA expression in Alzheimer disease brains demonstrates clinical and pathological associations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Dube U, Del-Aguila JL, Li Z, Budde JP, Jiang S, Hsu S, Ibanez L, Fernandez MV, Farias F, Norton J, Gentsch J, Wang F; Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), Salloway S, Masters CL, Lee JH, Graff-Radford NR, Chhatwal JP, Bateman RJ, Morris JC, Karch CM, Harari O, Cruchaga C.
  • 雑誌名: Nat Neurosci. 巻: 22(11) 号: 11 ページ: 1903-1912
  • DOI: 10.1038/s41593-019-0501-5
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Quantitative measurement of CSF Abeta species by mass spectrometry (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kawarabayashi， Yusuke Seino， Takumi Nakamura， Tomoo Harada， Naoko Nakahata，Tetsuya Ueda，Masamitsu Takatama， Mikio Shoji
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術集会
• [学会発表] Quantitative measurement of CSF Abeta species by mass spectrometr (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kawarabayashi， Yusuke Seino， Takumi Nakamura， Tomoo Harada， Naoko Nakahata，Tetsuya Ueda，Masamitsu Takatama， Mikio Shoji
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2021
• [学会発表] Mass spectrometryによるAbetaの定量 (2021)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅， 清野祐輔， 中村琢洋, 原田朋夫， 中畑直子， 上田哲也， 高玉真光， 東海林幹夫
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集
• [学会発表] 質量分析法によるアミロイドbeta蛋白定量法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，東海林幹夫 、甘利雅邦 、菅原隆、岩崎理、岡大典， 高玉真光
  • 学会等名: 令和3年秋季群馬県医学会
• [学会発表] Oral immunization with soybean storage protein containing amyloid β4-10 prevents spatial learning decline (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Nakamura T, Takatama M, Shoji M
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in neurodegenerative diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T， Seino Y， Nakamura T， Takatama M， Shoji M
  • 学会等名: 61st annual meeting of Japanese society of Neurology
• [学会発表] 神経変性疾患の血漿・脳脊髄液バイオマーカー解析と新規タウELISAの開発． (2020)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，高玉真光，東海林幹夫
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 神経変性疾患の脳脊髄液および血液バイオマーカーの検討． (2020)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，高玉真光，東海林幹夫
  • 学会等名: 令和2年度秋季群馬県医学会
• [学会発表] Oral immunization with soybean storage protein containing Abeta4-10 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Amari M, Takatama M, Shoji M
  • 学会等名: Neuroscience 2019, the Society for Neuroscience, 49th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Oral immunization with soybean storage protein containing Abeta4-10 in Alzheimer's model mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kawarabayashi， Takumi Nakamura， Yusuke Seino， Mie Hirohata， Mikio Shoji
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 組み換えダイズ蛋白によるアルツハイマー病発症予防療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅, 中村巧洋, 甘利雅邦, 高玉真光, 東海林幹夫
  • 学会等名: 第10回日本脳血管・認知症学会総会
• [学会発表] 血漿Abeta値は腎機能により強い影響を受け，MMSEと相関する：岩木プロジェクト (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村琢洋、瓦林毅，清野祐輔，笠原浩生，池田将樹，池田佳生，東海林幹夫
  • 学会等名: 第10回日本脳血管・認知症学会総会
• [学会発表] 組み替え大豆蛋白によるアルツハイマー病経口免疫の作用機序の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，中村琢洋，清野祐輔，亀谷富由樹、池田佳生、高玉真光、東海林幹夫
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会