大規模ゲノムリソースを利用したドーパミン神経変性疾患の分子メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 19K08003
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 舩山 学 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (70468578)
• 研究分担者: 斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (00339996) ; 村上 晶 順天堂大学, 医学部, 教授 (90157743)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 網膜色素変性症 / 次世代シーケンサー / 原因遺伝子 / オートファジー / 遺伝子 / ドーパミン / 神経細胞変性 / エクソーム / iPS細胞 / 神経細胞死 / ゲノム

研究開始時の研究の概要

パーキンソン病 (PD) は運動症状に加え認知症などの非運動症状もしばしば併発し、その1つとして色覚異常が指摘されている。網膜には5種類の神経細胞があり、その全てにドーパミ ンが作用する。近年、網膜における菲薄化やαシヌクレインの蓄積がPDの早期バイオマー カーとなる可能性が臨床的・病理学的観察から示されているが分子遺伝学的な報告は無い。 本研究ではPDと網膜色素変性症 (RP) を合併する濃厚な家系を6家系について原因遺伝子を同定すると共に、PDとRPの遺伝的相互作用、さらには分子病態機能を明らかにするためにiPS細胞を使い脳と網膜の特徴を有するドーパミン神経細胞分化法を開発する。

研究成果の概要

パーキンソン病 (PD) と網膜色素変性症 (RP) を合併する遺伝性PD家系6家系について全エクソン解析を実施した。MIMmatchデータベースより得た遺伝子リストを用いることによって候補variantsのしぼり込みの効率化に成功した。全エクソン解析を実施した1家系から有力な疾患特異的遺伝子Xを同定した。遺伝子Xについて1,029症例のPDまたは遺伝性眼疾患患者のゲノムDNAを用いて検証した結果、3家系の常染色体顕性遺伝性PDと17症例の孤発性PDからrare variantsを検出した。遺伝子Xにrare variantsを持つPD症例の多くは発症年齢50歳以下の若年発症PDだった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で発見された遺伝子XはすでにPD以外の神経変性疾患において発症原因となることが報告されている、したがって、遺伝子Xにおいて若年発症常染色体顕性遺伝性PDという新たな表現型を定義することができ、遺伝子X関連疾患スペクトラムという新しい概念を提唱することが可能となった意味で本研究の意義は大きい。遺伝子Xは細胞内分解システムであるオートファジー・リソソーム系において重要な役割を演じているタンパク質をコードしていることはすでに明らかとなっており、今後モデル細胞やモデル動物を使った病態生理機能解析を推進することでPDの新しい診断や治療法の開発に寄与することが可能であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of <i>Atg2b</i> and <i>Gskip</i> Impairs the Maintenance of the Hematopoietic Stem Cell Pool Size (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Shun-suke、Hasegawa Atsushi、Ishimura Ryosuke、Tamura Naoki、Kageyama Shun、Komatsu-Hirota Satoko、Abe Manabu、Ling Yiwei、Okuda Shujiro、Funayama Manabu、Kikkawa Mika、Miura Yoshiki、Sakimura Kenji、Narita Ichiei、Waguri Satoshi、Shimizu Ritsuko、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 42 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1128/mcb.00024-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A complex form of hereditary spastic paraplegia harboring a novel variant, p.W1515*, in the SPG11 gene (2022)
  • 著者名/発表者名: Daida Kensuke、Nishioka Yosuke、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka、Nishioka Kenya
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 26 ページ: 100391-100391
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2021.100391
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep Brain Stimulation for a Patient with Familial Parkinson's Disease Harboring CHCHD2 p.T61I. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamo Hikaru、Oyama Genko、Nishioka Kenya、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders Clinical Practice 巻: 9 号: 3 ページ: 407-409
  • DOI: 10.1002/mdc3.13428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Shigeto、Noda Sachiko、Torii Satoru、Amo Taku、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Yamaguchi Junji、Fukuda Takahiro、Kondo Hiromi、Tada Norihiro、Arakawa Satoko、Watanabe Masahiko、Uchiyama Yasuo、Shimizu Shigeomi、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 6 ページ: 443-453
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic analysis of ATP10B for Parkinson's disease in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro Mayu、Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Nishioka Kenya、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Parkinsonism and Related Disorders 巻: 88 ページ: 10-12
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2021.05.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of widespread transcription initiation at microsatellites predictable by sequence-based deep neural network (2021)
  • 著者名/発表者名: Mathys Grapotte, Manu Saraswat, Chloe Bessiere, and all 474 authors, Laurent Brehelin
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3297-3297
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23143-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The East Asian Parkinson Disease Genomics Consortium (2021)
  • 著者名/発表者名: Mok Kin Y、、、Funayama Manabu、、et al.
  • 雑誌名: The Lancet Neurology 巻: 20 号: 12 ページ: 982-982
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(21)00373-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PLA2G6 variants associated with the number of affected alleles in Parkinson’s disease in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Daida Kensuke、Nishioka Kenya、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Shimada Tomoyo、Dougu Nobuhiro、et al.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 97 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical manifestations of Parkinson's disease harboring VPS35 retromer complex component p.D620N with long-term follow-up (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro Mayu、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Daida Kensuke、Ishiguro Yuta、Oyama Genko、Saiki Shinji、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka、Nishioka Kenya
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 84 ページ: 139-143
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2021.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] The identified clinical features of Parkinson's disease in homo-, heterozygous and digenic variants of PINK1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Daida Kensuke、Ikeda Aya、et al.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 97 ページ: 3301-3301
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.06.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shared Metabolic Profile of Caffeine in Parkinsonian Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshige‐Amano Haruka、Saiki Shinji、Fujimaki Motoki、Ueno Shin‐Ichi、Li Yuanzhe、Hatano Taku、Ishikawa Kei‐Ichi、Oji Yutaka、Mori Akio、Okuzumi Ayami、Tsunemi Taiji、Daida Kensuke、Ishiguro Yuta、Imamichi Yoko、Nanmo Hisayoshi、Nojiri Shuko、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 35 号: 8 ページ: 1438-1447
  • DOI: 10.1002/mds.28068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identifying Therapeutic Agents for Amelioration of Mitochondrial Clearance Disorder in Neurons of Familial Parkinson Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Akihiro、Ishikawa Kei-ichi、Inoshita Tsuyoshi、Shiba-Fukushima Kahori、Saiki Shinji、Hatano Taku、Mori Akio、Oji Yutaka、Okuzumi Ayami、Li Yuanzhe、Funayama Manabu、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka、Akamatsu Wado
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 14 号: 6 ページ: 1060-1075
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Disease-Associated Variants by Targeted Gene Panel Resequencing in Parkinson's Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Daida Kensuke、Funayama Manabu、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Hayashida Arisa、Ikeda Aya、Ogaki Kotaro、Nishioka Kenya、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 11 ページ: 576465-576465
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.576465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial UQCRC1 mutations cause autosomal dominant parkinsonism with polyneuropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Chin-Hsien、Tsai Pei-I、Lin Han-Yi、Hattori Nobutaka、Funayama Manabu、Jeon Beomseok、et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 号: 11 ページ: 3352-3373
  • DOI: 10.1093/brain/awaa279
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson’s disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 号: 4 ページ: 1190-1205
  • DOI: 10.1093/brain/awaa064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutations in CHCHD2 cause α-synuclein aggregation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A., Nishioka K., Meng H., Takanashi M., Hasegawa I., Inoshita T., Shiba-Fukushima K., Li Y., Yoshino H., Mori A., Okuzumi A., Yamaguchi A., Nonaka R., Izawa N., Ishikawa K.I., Saiki H., Morita M., Hasegawa M., Hasegawa K., Elahi M., et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 28 号: 23 ページ: 3895-3911
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutation analysis of LRP10 in Japanese patients with familial Parkinson’s disease, progressive supranuclear palsy, and fronto-temporal dementia (2019)
  • 著者名/発表者名: Daida K, Nishioka K, Li Y, Yoshino H, Kikuchi A, Hasegawa T, Funayama M, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 84 ページ: 235.e11-235.e16
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.08.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arylsulfatase A, a genetic modifier of Parkinson's disease, is an α-synuclein chaperone. (2019)
  • 著者名/発表者名: J. S. Lee, K. Kanai, M. Suzuki, W. S. Kim, H. S. Yoo, Y. Fu, D-K. Kim, B. C. Jung, M. Choi, K. W. Oh, Y. Li, M. Nakatani, T. Nakazato, S. Sekimoto, M. Furuyama, H. Yoshino, S. Kubo, K. Nishioka, R. Sakai, M. Ueyama, H. Mochizuki, H-J. Lee, S. P. Sardi, G. M. Halliday, Y. Nagai, P. H. Lee, N. Hattori, S-J. Lee
  • 雑誌名: Brain 巻: 142 号: 9 ページ: 2845-59
  • DOI: 10.1093/brain/awz205
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Using global team science to identify genetic parkinson's disease worldwide (2019)
  • 著者名/発表者名: Vollstedt E.J., Kasten M., Klein C., Group M.G.G.P.s.D.S.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 86 号: 2 ページ: 153-157
  • DOI: 10.1002/ana.25514
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical heterogeneity of frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17 caused by MAPT N279K mutation in relation to tau positron emission tomography features (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Aya、Shimada Hitoshi、Nishioka Kenya、Takanashi Masashi、Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Funayama Manabu、Ueno Yuji、Hatano Taku、Sahara Naruhiko、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 4 ページ: 568-574
  • DOI: 10.1002/mds.27623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A metabolic profile of polyamines in parkinson disease: A promising biomarker (2019)
  • 著者名/発表者名: Saiki Shinji、Sasazawa Yukiko、Fujimaki Motoki、Kamagata Koji、Kaga Naoko、Taka Hikari、Li Yuanzhe、Souma Sanae、Hatano Taku、Imamichi Yoko、Furuya Norihiko、Mori Akio、Oji Yutaka、Ueno Shin‐Ichi、Nojiri Shuko、Miura Yoshiki、Ueno Takashi、Funayama Manabu、Aoki Shigeki、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 86 号: 2 ページ: 251-263
  • DOI: 10.1002/ana.25516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] パーキンソン病の分子遺伝学―近年の解析の動向― (2021)
  • 著者名/発表者名: 舩山学
  • 学会等名: 高松国際パーキンソン病シンポジウム in Tokyo 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of common molecular mechanism between Parkinson’s disease and Retinitis pigmentosa. (2021)
  • 著者名/発表者名: 舩山学，斉木臣二，吉野浩代，李元哲，西岡健弥，服部信孝
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Causative gene finding for families with Parkinson's disease and Retinitis pigmentosa by whole exome sequencing. (2021)
  • 著者名/発表者名: 舩山学, 斉木臣二, 代田健祐, 吉野浩代, 李元哲, 西岡健弥, 服部信孝
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会
• [学会発表] SH-SY5YにおけるCHCHD8欠損によるミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの機能不全 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日景勇賀, 永沼陸, 古本菜々子, 舩山学, 服部信孝, 天羽拓
  • 学会等名: 第20回日本ミトコンドリア学会 年会
• [学会発表] 22q11.2 deletion syndrome among the patients with early-onset Parkinson's disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Mangyoku, Manabu Funayama, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Kenya Nishioka, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] The frequency of 22q11.2 deletion among the patients with early-onset Parkinson's disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Mangyoku, Manabu Funayama, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Kenya Nishioka, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会
• [学会発表] Analysis of genetic testing for spinocerebellar ataxia (2020)
  • 著者名/発表者名: 櫻井麻由、土屋浩二、吉野浩代、舩山 学、田部陽子、西岡健弥、服部信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Next-generation sequencing expand the possibilities to detect more variants in Parkinson's disease (2020)
  • 著者名/発表者名: 李 元哲、吉野浩代、舩山 学、戸田達史、西岡健弥、服部信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] PINK1 heterozygote変異はalpha-synucleinopathyに部分的に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 西岡健弥、李 元哲、林田有紗、代田健祐、池田 彩、大垣光太郎、吉野浩代、舩山 学、服部信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Identifying a novel causative gene associated with familial Parkinson's disease (2020)
  • 著者名/発表者名: 代田健祐、舩山 学、李 元哲、吉野浩代、林田有紗、池田 彩、大垣光太郎、西岡健弥、服部信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Mutational and functional analysis of the CHCHD2 gene in amyotrophic lateral sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 彩、舩山 学、吉田眞理、李 元哲、饗場郁子、齋藤由扶子、熱田直樹、中村亮一、藤内玄規、曽根 淳、和泉唯信、梶 龍兒、森田光哉、谷口 彰、祖父江 元、服部信孝、JaCALS
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Clinicogenetic study on mono-allelic and bi-allelic mutation of PLA2G6 in Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Funayama, Hiroyo Yoshino, Yuanzhe Li, Yasushi Shimo, Kenya Nishioka, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Comparison of clinical phenotype between mono-allelic and bi-allelic mutation of PLA2G6 in Parkinson’s disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: 舩山学、吉野浩代、李元哲、下泰司、西岡健弥、服部信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [図書] 順天堂大脳神経内科ではこうしている 最新 パーキンソン病診療【電子版付】 (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部信孝(編著)、舩山学(分担執筆)
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 9784784949502
• [備考] ライソゾーム病の原因遺伝子がパーキンソン病の発症に関わることを発見
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20200323-01.html
• [備考] ライソゾーム病とパーキンソン病の共通分子を発見
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20190724-01.html