HAMにおけるウイルス感染細胞に起因した中枢神経傷害分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08004
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 新谷 奈津美 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 助教 (80440353)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HTLV-1 / HTLV-1関連脊髄症（HAM） / 神経障害 / Tax / HTLV-1関連脊髄症 / 中枢神経

研究開始時の研究の概要

HAMの主病態は、HTLV-1感染細胞に起因した脊髄の慢性炎症による神経傷害と変性であり、感染細胞の詳細な解析はHAM病態の理解及びその制御に必須である。これまでに研究代表者はHTLV-1感染細胞による炎症の慢性化機構を明らかにし、さらに、炎症部で生じる神経傷害メカニズムの解明を目指している。
研究代表者は、HTLV-1感染細胞を主に含むHAM患者CD4+T細胞における中枢神経再生阻害因子の過剰発現の発見より、その因子が有する神経傷害活性に着目し、本研究では、HTLV-1感染細胞に発現する中枢神経再生阻害因子を介したHAMの神経細胞傷害機構を究明し、HAM脊髄の神経傷害を標的とした新規治療法開発への基盤構築を目的とする。

研究成果の概要

HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、HTLV-1感染細胞に起因した過剰な免疫応答による脊髄の慢性炎症によって引き起こされる神経障害を特徴とする難治性疾患である。本研究は、HAMのHTLV-1感染細胞が脊髄における慢性炎症の形成のみならず神経障害にも寄与することを初めて証明するものである。また、その中核因子を同定し、重要性を明らかにすることによりHAMの病態に対して炎症の抑制だけではなく、その中核因子を介した神経障害の抑制が重要な治療戦略となることを提案するものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、HAMの治療薬開発はHAMの感染細胞や慢性炎症に対する探索や評価に限られていたが、本研究成果によりHAMの神経障害機構が明らかになることにより、治療戦略として新たに神経障害の抑制を標的とした新薬開発が可能となる。従って、学術的にも臨床的にも重要な課題の解決に結びつく成果になると考える。また、HAMは先進国の中でその患者が多いのは日本のみであるため、HAMの病態や発症予防法・治療法に関する我が国での研究成果は世界中から期待されており、本研究の成果は国際的にも社会貢献という側面からも意義あるものとなる。

研究成果

• [雑誌論文] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Front Med 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy: A randomized controlled trial (HAMLET-P). (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Ohta Y, Matsumoto N, Kono K, Yagishita N, Araya N, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Coler-Reilly ALG, Hasegawa Y, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • 雑誌名: Viruses 巻: in press 号: 1 ページ: 136-136
  • DOI: 10.3390/v14010136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: A nationwide registry study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Sato T, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 355-355
  • DOI: 10.1186/s13023-021-01990-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sata t, Yamano Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 巻: 218 ページ: 107669-107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1陽性臓器移植のエビデンス・プラクティスギャップに関する全国アンケート調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 新谷奈津美, 八木下尚子, 佐藤知雄, 湯沢賢治, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 移植 巻: 56(4) ページ: 377-387
  • NAID: 130008163168
• [雑誌論文] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 117(21) 号: 21 ページ: 11685-11691
  • DOI: 10.1073/pnas.1920346117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, Yamauchi J, Ueno T, Inoue E, Takata A, Nagasaka M, Araya N, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Sato T, Araujo A, Casseb J, Gotuzzo E, Jacobson S, Martin F, Puccioni-Sohler M, Taylor GP, Yamano Y; Japan Clinical Research Group on HAM/TSP.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 175-175
  • DOI: 10.1186/s13023-020-01451-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunophenotypic analysis of cerebrospinal fluid reveals concurrent development of ATL in the CNS of a HAM/TSP patient. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Ishigaki T, Ohno N, Yokoyama K, Kawamata T, Fukuyama T, Araya N, Yamano Y, Uchimaru K, Tojo A.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 111(6) 号: 6 ページ: 891-896
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02815-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症（HAM）の病態. (2020)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica 神経疾患と慢性炎症 巻: 9(2) ページ: 29-33
• [雑誌論文] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Junji、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Tsutsumi Shuntaro、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Hasegawa Yasuhiro、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 91 号: 3 ページ: 321-323
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-321955
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya H, Islam S, Tan, Ito J, Miyazato P, Matsuo, Inada Y, Iwase, Uchiyama Yoshikazu、Hata Hiroyuki、Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa J-i, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 3 ページ: 724-735
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Real-world clinical course of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi Shuntaro、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Yamauchi Junji、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella L. G.、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 14 号: 1 ページ: 61-61
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1212-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, Fujioka S, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Hasegawa Y, Yamano Y, Tsuboi Y.
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: 10 ページ: 2110-2110
  • DOI: 10.3389/fmicb.2019.02110
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] HTLV-1陽性臓器移植の診療に関する全国調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM）における神経障害機構の解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美、荒谷聡子、八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 全血を用いた改変HTLV-1プロウイルス量定量法に関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、荒谷聡子、山内淳司、高橋克典、國友康夫、長谷川由美子、東久世裕太、宮地恵子、佐藤賢文、直亨則、斎藤益満、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1陽性の臓器移植に関する全国アンケート調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 髙梨世子, 太刀川慶史, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1による神経障害機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の神経障害機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] HAM診療ガイドラインの活用実態および内容の評価に関する全国調査 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄, 山内淳司, 新谷奈津美, 高橋克典, 國友康夫, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Progress report on a long-term study of anti-CCR4 antibody (mogamulizumab) in patients with HAM/TSP. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Inoue E, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 学会等名: The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Transcriptomic and epigenomic characteristics of HTLV-1-infected cells in asymptomatic carriers, HAM/TSP, and ATL. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Kobayashi S, Makiyama J, Araya N, Nakashima M,Iwanaga M, Utsunomiya A, Tanaka Y, Watanabe T, Yamano Y, Uchimaru K.
  • 学会等名: The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] HAM患者における短期の歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染細胞におけるIFN-JAK1-STAT1経路の機能的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 滝澤絵梨菜、山岸誠、石崎伊純、志賀遥菜、中島誠、新谷奈津美、宇都宮與、中村龍文、田中勇悦、山野嘉久、渡邉俊樹、内丸薫.
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染初期においてTaxが宿主に与える影響の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水池潤、山岸誠、小林誠一郎、中島誠、新谷奈津美、牧山純也、宇都宮與、田中勇悦、渡邉俊樹、山野嘉久、内丸薫.
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HAM患者レジストリより収集分析されたHAM患者のリアルワールドデータ. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症のヒストリカルコントロールとして利用可能な病歴データの収集分析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] HAMの短期歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [備考] 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/