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シナプス分子に対する新規自己抗体による難治性精神症状の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K08011
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52030:精神神経科学関連
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

塩飽 裕紀  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, テニュアトラック准教授 (90747502)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード統合失調症 / 自己抗体 / NCAM1 / NRXN1 / シナプス / 自己免疫性精神病 / neurexin 1 / 自己免疫 / シナプス分子 / GABA受容体 / 精神疾患
研究開始時の研究の概要

本研究では、「シナプス分子に対する未知の新規自己抗体が難治性精神症状を形成する」という新しい仮説の検証を目的とする。近年脳炎患者から様々なシナプス分子に対する自己抗体が発見されてきており、特に抗NMDA受容体抗体と統合失調症の関係が指摘されている。しかし、その他のシナプス分子に対する自己抗体と精神疾患の関係は未解明である。本研究では免疫組織化学的手法や質量分析法等により、精神疾患のリスク遺伝子産物をはじめとしたシナプス分子に対する新規自己抗体を発見することを最初のマイルストンとしている。病態モデルマウスの解析も併せてすすめる。

研究成果の概要

統合失調症患者で脳炎でも報告のないシナプス接着分子NCAM1に対する自己抗体が約5.4%(12名/223名)に存在することを発見した(Shiwaku et al. Cell Rep Med. 2022)。さらに2.1%(8名/387名)にNRXN1に対する自己抗体も発見した(Shiwaku et al. Brain Behav Immun. 2023)。これらの自己抗体陽性の患者からIgGを精製し、マウスの髄液中に投与することで、自己抗体が、NCAM1やNRXN1の分子間結合を阻害し、シナプス/スパインの減少につながり、さらに統合失調症関連行動を誘発することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在の精神科領域の研究の中心課題は、難治性の病態の治療・バイオマーカーの確立・早期介入などである。本研究計画で明らかになった精神症状の原因となりえる自己抗体は、そのままバイオマーカーとなりえる。また、今後これらの自己抗体を除去する免疫学的治療の妥当性を治験等で明らかにできれば、難治性の病態の治療につながる。さらには、バイオマーカーとして、発症前からの早期介入にも寄与するなど、精神科領域の疾病概念や治療を大きく変える将来展望と波及効果がある。

報告書

(5件)
  • 2023 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2023 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 2件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Analyzing schizophrenia-related phenotypes in mice caused by autoantibodies against NRXN1α in schizophrenia2023

    • 著者名/発表者名
      Shiwaku Hiroki、Katayama Shingo、Gao Mengxuan、Kondo Kanoh、Nakano Yuri、Motokawa Yukiko、Toyoda Saori、Yoshida Fuyuko、Hori Hiroaki、Kubota Tetsuo、Ishikawa Kinya、Kunugi Hiroshi、Ikegaya Yuji、Okazawa Hitoshi、Takahashi Hidehiko
    • 雑誌名

      Brain, Behavior, and Immunity

      巻: 111 ページ: 32

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2023.03.028

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Positron Emission Tomography Assessments of Phosphodiesterase 10A in Patients With Schizophrenia2022

    • 著者名/発表者名
      Kubota Manabu、Takahata Keisuke、Matsuoka Kiwamu、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Tagai Kenji、Tarumi Ryosuke、Suzuki Hisaomi、Kurose Shin、Nakajima Shinichiro、Shiwaku Hiroki、Seki Chie、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Takahashi Hidehiko、Takado Yuhei、Higuchi Makoto
    • 雑誌名

      Schizophrenia Bulletin

      巻: ー 号: 3 ページ: 688-696

    • DOI

      10.1093/schbul/sbac181

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Dopamine dysfunction in depression: application of texture analysis to dopamine transporter single-photon emission computed tomography imaging2022

    • 著者名/発表者名
      Tamura Takehiro、Sugihara Genichi、Okita Kyoji、Mukai Yohei、Matsuda Hiroshi、Shiwaku Hiroki、Takagi Shunsuke、Daisaki Hiromitsu、Tateishi Ukihide、Takahashi Hidehiko
    • 雑誌名

      Translational Psychiatry

      巻: 12 号: 1 ページ: 309-309

    • DOI

      10.1038/s41398-022-02080-z

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Autoantibodies against NCAM1 from patients with schizophrenia cause schizophrenia-related behavior and changes in synapses in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Shiwaku H, Katayama S, Kondo K, Nakano Y, Tanaka H, Yoshioka Y, Fujita K, Tamaki H, Takebayashi H, Terasaki O, Nagase Y, Nagase T, Kubota T, Ishikawa K, Okazawa H, Takahashi H.
    • 雑誌名

      Cell Rep Med.

      巻: 3(4) 号: 4 ページ: 100597-100597

    • DOI

      10.1016/j.xcrm.2022.100597

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anti-rods/rings autoantibodies in a patient with pancreatic injury2022

    • 著者名/発表者名
      Katayama S, Kubota T, Takahashi H, Shiwaku H.
    • 雑誌名

      Autoimmun Rev

      巻: 21(1) 号: 1 ページ: 102922-102922

    • DOI

      10.1016/j.autrev.2021.102922

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation2021

    • 著者名/発表者名
      Jin Meihua、Shiwaku Hiroki、Tanaka Hikari、Obita Takayuki、Ohuchi Sakurako、Yoshioka Yuki、Jin Xiaocen、Kondo Kanoh、Fujita Kyota、Homma Hidenori、Nakajima Kazuyuki、Mizuguchi Mineyuki、Okazawa Hitoshi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 6565-6565

    • DOI

      10.1038/s41467-021-26851-2

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Factors affecting mental illness and social stress in hospital workers treating COVID-19: Paradoxical distress during pandemic era2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Yukiko、Fujino Junya、et al、Jitoku Daisuke、Takagi Shunsuke、Tamura Takehiro、Maruo Takashi、Shidei Yuki、Kobayashi Nanase、Ichihashi Masanori、Noguchi Shiori、Oohashi Kanako、Takeuchi Takashi、Sugihara Genichi、Okada Takayuki、Fujiwara Takeo、Takahashi Hidehiko
    • 雑誌名

      Journal of Psychiatric Research

      巻: 137 ページ: 298-302

    • DOI

      10.1016/j.jpsychires.2021.03.007

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Detection of autoantibodies against GABAARα1 in patients with schizophrenia.2020

    • 著者名/発表者名
      Shiwaku H, Nakano Y, Kato M, Takahashi H.
    • 雑誌名

      Schizophr Res.

      巻: 216 ページ: 543-546

    • DOI

      10.1016/j.schres.2019.10.007

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Benzodiazepines Reduce Relapse and Recurrence Rates in Patients with Psychotic Depression.2020

    • 著者名/発表者名
      Shiwaku H, Fujita M, Takahashi H.
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 9(6) 号: 6 ページ: 1938-1938

    • DOI

      10.3390/jcm9061938

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel brief screening scale, Tokyo Metropolitan Distress Scale for Pandemic (TMDP), for assessing mental and social stress of medical personnel in COVID-19 pandemic2020

    • 著者名/発表者名
      Shiwaku H, Doi S, Miyajima M, Matsumoto Y, Fujino J, Hirai N, Jitoku D, Takagi S, Tamura T, Maruo T, Shidei Y, Kobayashi N, Ichihashi M, Noguchi S, Oohashi K, Takeuchi T, Sugihara G, Okada T, Fujiwara T, Takahashi H.
    • 雑誌名

      Psychiatry Clin Neurosci.

      巻: 75 号: 1 ページ: 24-25

    • DOI

      10.1111/pcn.13168

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of Tandospirone, a Partial Agonist of the 5-HT1A Receptor, in a Patient With Chronic Poststroke Emotional Incontinence With Anxiousness.2019

    • 著者名/発表者名
      Tamura T, Shiwaku H, Jitoku D, Kurumaji A.
    • 雑誌名

      Prim Care Companion CNS Disord.

      巻: 21(5) 号: 5

    • DOI

      10.4088/pcc.18l02403

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 統合失調症の抗NCAM1自己抗体はマウスで統合失調症関連行動とシナプス変化を誘発する2022

    • 著者名/発表者名
      塩飽裕紀, 片山真吾, 髙橋英彦
    • 学会等名
      第44回 日本生物学的精神医学会, BPCNPNPPP4学会合同年会.
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 統合失調症の新規自己抗体病態の発見と病態解析2021

    • 著者名/発表者名
      塩飽裕紀, 片山真吾, 髙橋英彦
    • 学会等名
      第43回 日本生物学的精神医学会・第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 統合失調症における抗GABAA受容体α1抗体の検出2020

    • 著者名/発表者名
      塩飽 裕紀, 中野 悠里, 髙橋 英彦
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 統合失調症における抗GABA受容体抗体および新規シナプス抗体の解析2020

    • 著者名/発表者名
      塩飽 裕紀, 中野 悠里, 髙橋 英彦
    • 学会等名
      NPBPPP2020 合同年会(第42回日本生物学的精神医学会年会・第50回日本神経精神薬理学会年会・第4回日本精神薬学会総会)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Detection of autoantibodies against GABAARα1 in patients with schizophrenia.2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Shiwaku, Yuri Nakano, Hidehiko Takahashi
    • 学会等名
      Australasian Neuroscience society annual scientific meeting 2019.12.04 Aderaide
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [産業財産権] 脳神経疾患の検査、治療もしくは予防のための方法2022

    • 発明者名
      塩飽裕紀 高橋英彦 岡澤均
    • 権利者名
      塩飽裕紀 高橋英彦 岡澤均
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2022-161399
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2025-01-30  

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